發(fā)布時(shí)間：2018-04-19 16:32

  本文選題：微小RNA + 血漿��； 參考：《中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院》2017年博士論文

【摘要】：第一部分循環(huán)miRNA作為ALK陽(yáng)性肺癌的診斷和預(yù)后標(biāo)志物的研究背景微小RNA(microRNA,mi RNA)在人體體液內(nèi)廣泛存在,并且穩(wěn)定表達(dá)。循環(huán)血中異常表達(dá)的miRNA可以作為腫瘤的早期診斷和療效預(yù)測(cè)的潛在生物標(biāo)記物。然而,miRNA與非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因重排之間的相關(guān)性尚無(wú)報(bào)道。本研究旨在探索ALK基因重排的晚期NSCLC患者循環(huán)血中miRNA有無(wú)異常表達(dá)及其異常表達(dá)情況,并探尋經(jīng)克唑替尼治療的ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者治療前血漿中miRNA水平與克唑替尼治療療效之間的相關(guān)性。進(jìn)而,嘗試探索經(jīng)克唑替尼治療的ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者血漿中miRNA表達(dá)水平的動(dòng)態(tài)變化與克唑替尼療效及預(yù)后之間的相關(guān)性。方法1.采用microarray芯片法對(duì)3組人群(3例ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者、3例ALK陰性晚期NSCLC患者、3例健康人)血漿樣本進(jìn)行檢測(cè),了解肺癌患者與健康人血漿中miRNA表達(dá)差異情況、ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者與ALK陰性晚期NSCLC患者血漿差異miRNA表達(dá)情況。本研究全部入組患者ALK基因狀態(tài)均采用熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization,FISH)技術(shù)檢測(cè)。2.采用實(shí)時(shí)定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(real-time reverse transcriptase quantitative polymerase chain reaction,RT-qPCR)法對(duì)5組人群(8例健康人、8例肺良性疾病患者、6例肺鱗癌患者、6例肺腺癌患者、6例肺小細(xì)胞癌患者)血漿樣本進(jìn)行檢測(cè),候選內(nèi)參基因?yàn)槲墨I(xiàn)中曾報(bào)道的12個(gè)內(nèi)參基因(U6、5s rRNA、18s rRNA、RNU38B、RNU43、RNU44、RNU48、mi R-93-5p、miR-103-3p、miR-191-5p、miR-197-3p、miR-221-3p),采用geNorm和NormFinder軟件分析,確定本研究的最佳內(nèi)參基因。3.采用RT-qPCR法對(duì)ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者(n=41)和ALK陰性晚期NSCLC患者(n=32)血漿樣本進(jìn)行檢測(cè),檢測(cè)目標(biāo)為microarray芯片法篩選出的血漿表達(dá)水平顯著差異的miRNA,驗(yàn)證ALK陽(yáng)性與ALK陰性晚期NSCLC患者血漿中顯著差異表達(dá)的miRNA。4.通過(guò)受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)下面積(area under the curve,AUC)評(píng)估m(xù)i RNA對(duì)于ALK基因狀態(tài)診斷的靈敏度和特異度,用約登指數(shù)確定最佳cut-off值、計(jì)算各miRNA及miRNA組合的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(positive predictive value,PPV)和陰性預(yù)測(cè)值(negative predictive value,NPV)。5.采用miRDB、miRanda以及TargetScan網(wǎng)站對(duì)得到的目的miRNA進(jìn)行靶基因預(yù)測(cè),并通過(guò)KEGG pathway預(yù)測(cè)其相關(guān)的信號(hào)通路。6.采用Kaplan-Meier生存分析法分析ALK陽(yáng)性NSCLC患者(n=31)克唑替尼治療前血漿miRNA表達(dá)水平與克唑替尼無(wú)病進(jìn)展時(shí)間(progression-free survival,PFS)之間的相關(guān)性,探尋對(duì)克唑替尼PFS有預(yù)測(cè)作用的miRNA,同時(shí)對(duì)相關(guān)臨床病理特征進(jìn)行多因素分析。7.采用RT-qPCR法對(duì)接受克唑替尼治療的ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者血漿miRNA表達(dá)水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢測(cè),同時(shí)隨訪這些患者的療效和PFS,探尋克唑替尼治療過(guò)程中血漿miRNA動(dòng)態(tài)變化與克唑替尼療效及PFS之間的相關(guān)性。結(jié)果1.血漿mi RNA基因芯片分析結(jié)果示,在健康人血漿中可檢測(cè)到更多miRNA,共檢測(cè)到409個(gè)miRNA,而在ALK陽(yáng)性NSCLC和ALK陰性NSCLC中,分別檢測(cè)到116個(gè)miRNA和209個(gè)mi RNA。進(jìn)一步分析,我們發(fā)現(xiàn)在ALK陽(yáng)性NSCLC組和ALK陰性NSCLC組中,共有21個(gè)miRNA的表達(dá)水平存在顯著差異(表達(dá)倍數(shù)2或0.5)。與ALK陰性NSCLC相比,在ALK陽(yáng)性NSCLC組中,有7個(gè)miRNA表達(dá)上調(diào)、14個(gè)miRNA表達(dá)下調(diào)。2.內(nèi)參基因篩選結(jié)果顯示,采用geNorm軟件分析示5s rRNA和18s rRNA最為穩(wěn)定,而采用NormFinder軟件分析示,內(nèi)參基因穩(wěn)定性從高到低依次為:5s rRNA、18s rRNA、U6、RNU43、miR-103-3p、miR-197-3p、miR-93-5p、RNU38B、RNU48、miR-191-5p、RNU44、miR-221-3p。因此,5s rRNA確定為本研究血漿內(nèi)最穩(wěn)定的內(nèi)參基因。3.RT-qPCR實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,有3個(gè)mi RNA在ALK陽(yáng)性NSCLC患者與ALK陰性NSCLC患者血漿中表達(dá)水平存在顯著性差異,分別為miR-28-5p、miR-362-5p和miR-660-5p,p值分別為0.0001、0.0091和0.0030,它們均在ALK陽(yáng)性NSCLC血漿中顯著下調(diào)。4.ROC曲線分析顯示,血漿miR-28-5p、miR-362-5p和miR-660-5p診斷ALK基因狀態(tài)的AUC分別為0.873(95%CI:0.795-0.952)、0.673(95%CI:0.549-0.796)和0.760(95%CI:0.649-0.870),而miR-28-5p+miR-362-5p+mi R-660-5p聯(lián)合診斷ALK基因狀態(tài)的AUC高于上述3個(gè)miRNA單獨(dú)診斷的結(jié)果,AUC為0.876(95%CI:0.801-0.951)。血漿miR-28-5p、miR-362-5p和miR-660-5p對(duì)于ALK基因陽(yáng)性的診斷靈敏度分別為65.8%、51.22%和63.41%,診斷特異度分別為96.88%、80.77%和83.87%,PPV分別為96.43%、80.77%和83.87%,NPV分別為68.89%、57.45%和64.29%。在這3個(gè)miRNA中,miR-28-5p的靈敏度、特異度、PPV和NPV均最高。5.miR-28-5p可能通過(guò)作用于靶基因GSK3B參與到ALK下游通路mTOR和PI3K-AKT中。miR-660-5p可能通過(guò)作用于靶基因Bcl-2、MDM2、IRS1和ECM參與到PI3K-AKT通路,作用于靶基因Elk-1、Rap1和CACN參與到MAPK通路,作用于靶基因IRS1和Rictor參與到mTOR通路。6.Kaplan-Meier生存分析顯示,31例接受克唑替尼治療的ALK陽(yáng)性NSCLC患者的中位PFS為6.0個(gè)月(1.0-28.0個(gè)月)。miR-362-5p不同表達(dá)水平間克唑替尼PFS的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,miR-362-5p低表達(dá)組的PFS更長(zhǎng)(p=0.015),HR=0.285(95%CI:0.104-0.780)。克唑替尼治療前血漿miR-362-5p表達(dá)水平對(duì)克唑替尼的PFS有預(yù)測(cè)作用。而血漿miR-28-5p和miR-660-5p的表達(dá)水平與PFS無(wú)顯著相關(guān)性(p值分別為0.712、0.769)。7.采用Wilcoxon配對(duì)秩檢驗(yàn)法分析克唑替尼治療前后血漿中miRNA的表達(dá)水平變化。在19例患者中,16例患者克唑替尼療效評(píng)價(jià)為部分緩解(partial response,PR),3例患者療效評(píng)價(jià)為疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)。在16例PR患者中,93.75%(15/19)患者克唑替尼治療后血漿中miR-660-5p水平升高(p=0.001)。而在3例PD患者中,沒(méi)有觀察到這種趨勢(shì)。在克唑替尼治療后,血漿中miR-28-5p和mi R-362-5p表達(dá)水平的變化與克唑替尼療效間無(wú)相關(guān)性(p值分別為0.776和0.796)。結(jié)論1.通過(guò)血漿microarray芯片篩選,健康人比肺癌患者血漿中miRNA數(shù)量更多。在健康人、ALK陽(yáng)性NSCLC和ALK陰性NSCLC血漿分別檢測(cè)到409個(gè)miRNA、116個(gè)miRNA和209個(gè)miRNA。2.通過(guò)血漿microarray基因芯片在晚期NSCLC血漿中篩選出21個(gè)表達(dá)水平與ALK基因狀態(tài)顯著相關(guān)的miRNA,經(jīng)過(guò)RT-qPCR驗(yàn)證表明,采用microarray基因芯片篩選血漿miRNA差異表達(dá)是一種可行、可靠的方法。3.在ALK陽(yáng)性晚期NSCLC血漿中,miR-28-5p、miR-362-5p和miR-660-5p表達(dá)顯著下調(diào),通過(guò)AUC分析顯示這3個(gè)miRNA及其組合均顯示出較高的敏感度和特異度,表明血漿miRNA可作為潛在的NSCLC患者ALK基因重排診斷性生物標(biāo)志物。4.克唑替尼治療前血漿miR-362-5p表達(dá)水平對(duì)克唑替尼PFS有預(yù)測(cè)作用,miR-362-5p表達(dá)水平低的患者PFS更長(zhǎng)。5.接受克唑替尼治療的ALK陽(yáng)性NSCLC血漿miR-660-5p表達(dá)水平與克唑替尼的療效和PFS顯著相關(guān)。在克唑替尼治療過(guò)程中,血漿miR-660-5p表達(dá)水平升高提示克唑替尼治療療效好、PFS更長(zhǎng)。血漿miRNA有望成為克唑替尼療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。第二部分克唑替尼治療ALK陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌療效的相關(guān)性分析背景ALK基因重排現(xiàn)象在NSCLC中的發(fā)生率約為3~7%。作為首個(gè)ALK抑制劑,克唑替尼在ALK基因陽(yáng)性的晚期NSCLC治療中占有重要地位。有關(guān)克唑替尼治療療效的數(shù)據(jù)多來(lái)自于國(guó)際多中心臨床研究,其中,中國(guó)患者所占比例有限。專門針對(duì)中國(guó)肺癌患者克唑替尼治療的研究尚少,克唑替尼治療過(guò)程中顱內(nèi)PFS與顱外PFS之間的相關(guān)性罕有報(bào)道。在中國(guó)ALK陽(yáng)性NSCLC患者中,克唑替尼的治療時(shí)機(jī)、人群選擇、克唑替尼基線時(shí)有/無(wú)腦轉(zhuǎn)移等對(duì)克唑替尼療效的影響仍有待臨床數(shù)據(jù)的驗(yàn)證。本研究旨在中國(guó)ALK陽(yáng)性晚期NSCLC人群中觀察克唑替尼的療效、PFS和總生存期(overall survival,OS),分析克唑替尼給藥時(shí)機(jī)、克唑替尼基線時(shí)有/無(wú)腦轉(zhuǎn)移與PFS和OS的相關(guān)性,探索克唑替尼治療過(guò)程中顱內(nèi)PFS與系統(tǒng)PFS的相關(guān)性及影響因素。同時(shí),通過(guò)Cox多因素分析,明確能預(yù)測(cè)克唑替尼PFS、OS的臨床病理特征。方法本研究系單中心、回顧性、觀察性研究,共納入91名ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者,根據(jù)患者病歷資料獲取臨床信息,并通過(guò)門診、電話完成隨訪。我們觀察了整體客觀緩解率(objective response rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、PFS、OS。比較克唑替尼用于一線和多線治療的ORR、DCR、PFS、OS間的差別,比較克唑替尼治療基線時(shí)有/無(wú)腦轉(zhuǎn)移對(duì)PFS和OS影響。在克唑替尼治療過(guò)程中因腦轉(zhuǎn)移而PD的患者中,觀察其顱內(nèi)PFS與系統(tǒng)性PFS,評(píng)估顱內(nèi)PFS與系統(tǒng)性PFS之間的相關(guān)性。并采用Cox多因素分析,評(píng)估臨床病理特征對(duì)PFS、OS的影響。結(jié)果1.全部91例ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者,中位年齡48歲(24~77歲),男女患者分別為47.3%(43/91)和52.7%(48/91),PS評(píng)分均為0-1分。病理類型主要為腺癌(88/91,96.7%),組織分化程度主要為G3(36/91,39.6%)和Gx(43/91,47.3%),無(wú)或輕度吸煙史占91.2%(83/91),ALK基因檢測(cè)主要采用FISH法(80/91,87.9%)�？诉蛱婺嵋痪�治療28例(30.8%)、二線治療30例(33.0%)、三線及三線以上33例(36.3%)�？诉蛱婺岑熜гu(píng)價(jià),無(wú)患者完全緩解(complete response,CR),PR患者65例(71.4%)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)患者18例(19.8%)、PD患者8例(8.8%)。截止到末次隨訪日期,34例(37.4%)患者死亡,57例(62.6%)存活或失訪。2.克唑替尼對(duì)ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者的總體ORR為71.4%,DCR為91.2%。其中,一線接受克唑替尼治療的患者28例,ORR為78.6%,DCR為96.4%,二線及二線以上接受克唑替尼治療的患者63例,ORR為68.3%,DCR為88.9%,差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.445)。3.克唑替尼治療ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的中位PFS為9.5個(gè)月(1.0~65.0個(gè)月),中位OS為45.0個(gè)月(6.0~84.0個(gè)月)。4.克唑替尼基線時(shí)有腦轉(zhuǎn)移患者33例(36.3%),無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者58例(63.7%)�？诉蛱婺嶂委熁�時(shí)腦轉(zhuǎn)移組和無(wú)腦轉(zhuǎn)移組的中位PFS分別為11.0個(gè)月和9.0個(gè)月(p=0.9106),中位OS分別為45.0個(gè)月和44.0個(gè)月(p=0.6695)。5.克唑替尼一線治療中位PFS為18.0個(gè)月,多線治療中位PFS為8.0個(gè)月,HR=0.5701(95%CI:0.3340-0.9450),p=0.0293�？诉蛱婺嵋痪�治療中位OS尚未達(dá)到,二線及二線以上治療中位OS為44.0個(gè)月,HR=0.7367(95%CI:0.3262-1.664),p=0.4623。6.在58例克唑替尼治療基線無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者中,有20例在克唑替尼治療過(guò)程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移而PD,其中,有12例患者先出現(xiàn)顱內(nèi)PD,后出現(xiàn)顱外PD,其余8例患者為顱內(nèi)、顱外同步PD。在克唑替尼治療過(guò)程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者均接受了腦轉(zhuǎn)移灶局部放療,中位系統(tǒng)性PFS為10.0個(gè)月(95%CI:7.61~23.56個(gè)月),中位顱內(nèi)PFS為4.5個(gè)月(95%CI:1.96~14.54個(gè)月),中位擴(kuò)展PFS(系統(tǒng)性PFS與顱內(nèi)PFS的差值)為6.5個(gè)月(95%CI:3.53~11.14個(gè)月)。顱內(nèi)PFS與擴(kuò)展PFS之間無(wú)顯著相關(guān)性(p=0.906)。7.多因素分析顯示,克唑替尼治療時(shí)機(jī)越早,PFS越長(zhǎng),HR=2.357(95%CI:1.208-4.598,p=0.012)。其余臨床病理特征與克唑替尼PFS、OS無(wú)顯著相關(guān)性(p0.05)。結(jié)論1.在ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者中,年輕、腺癌、不吸煙患者所占比例較高。2.克唑替尼對(duì)ALK陽(yáng)性晚期NSCLC患者的總體ORR為71.4%,DCR為91.2%�？诉蛱婺嵊糜谝痪�治療ORR和DCR優(yōu)于多線治療,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3.克唑替尼治療ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的中位PFS為9.5個(gè)月,中位OS為45.0個(gè)月。4.克唑替尼基線時(shí)有或無(wú)腦轉(zhuǎn)移對(duì)克唑替尼PFS及OS無(wú)顯著性影響。5.克唑替尼治療線數(shù)對(duì)于克唑替尼PFS顯著相關(guān),治療時(shí)機(jī)越早,PFS越長(zhǎng),一線治療的中位PFS比多線治療延長(zhǎng)10.0個(gè)月。治療時(shí)機(jī)對(duì)OS無(wú)顯著影響。6.在克唑替尼治療過(guò)程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者,中位系統(tǒng)性PFS為10.0個(gè)月,中位顱內(nèi)PFS為4.5個(gè)月,中位擴(kuò)展PFS為6.5個(gè)月。顱內(nèi)PFS與擴(kuò)展PFS之間無(wú)顯著相關(guān)性,顱內(nèi)PFS無(wú)法預(yù)測(cè)擴(kuò)展性PFS。7.多因素分析顯示,克唑替尼治療時(shí)機(jī)越早、PFS越長(zhǎng)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R734.2

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2 曉白;非小細(xì)胞肺癌研究獲重大進(jìn)展[N];人民日?qǐng)?bào);2008年

3 記者 張文天;非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)藥綜合醫(yī)療方案研究進(jìn)展順利[N];科技日?qǐng)?bào);2009年

4 辛勇　張先穩(wěn);早期非小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)展[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2004年

5 記者高新軍;專家提出 建非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)臨床指南[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2009年

6 上海長(zhǎng)海醫(yī)院呼吸科 夏陽(yáng) 整理 邱志濤;非小細(xì)胞肺癌放虎歸山還是乘勝追擊[N];健康報(bào);2013年

7 記者 王丹;新研究揭示炎癥促非小細(xì)胞肺癌發(fā)生機(jī)制[N];健康報(bào);2014年

8 記者 李穎;凱美納成晚期非小細(xì)胞肺癌治療優(yōu)選方案[N];科技日?qǐng)?bào);2014年

9 白京麗;非小細(xì)胞肺癌最佳治療方案[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2000年

10 ;表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑在治療非小細(xì)胞肺癌中的作用[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2005年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 白艷（Bai Sally）;整合素αvβ5合并EGFR檢測(cè)用于非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移及預(yù)后評(píng)估的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

2 王筱恬;PLZF和DACH1的異常表達(dá)影響非小細(xì)胞肺癌發(fā)生與發(fā)展的分子機(jī)制[D];復(fù)旦大學(xué);2012年

3 洪專;木犀草素治療EGF受體繼發(fā)性突變的非小細(xì)胞肺癌的實(shí)驗(yàn)研究[D];南京大學(xué);2014年

4 張沛;ILT4在非小細(xì)胞肺癌中的作用及分子機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

5 王世坤;RBP2誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌和食管鱗癌表皮間質(zhì)化[D];山東大學(xué);2015年

6 趙世俊;~(18)F-FDG PET/CT在非小細(xì)胞肺癌預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

7 邱晨;影響非小細(xì)胞肺癌手術(shù)后遠(yuǎn)期生存的相關(guān)因素分析[D];山東大學(xué);2015年

8 姜遠(yuǎn)矚;術(shù)前血液學(xué)指標(biāo)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后關(guān)系的研究[D];山東大學(xué);2015年

9 朱良明;STAT3及其靶基因?qū)Ψ切〖?xì)胞肺癌生物學(xué)行為調(diào)控機(jī)制的初步實(shí)驗(yàn)研究[D];山東大學(xué);2015年

10 周菊;HPV-16感染對(duì)非小細(xì)胞肺癌和A549細(xì)胞的影響及miRNAs表達(dá)改變的研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王勇;誘導(dǎo)型一氧化氮合酶在非小細(xì)胞肺癌中表達(dá)的臨床意義[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2006年

2 陳婷;非小細(xì)胞肺癌調(diào)強(qiáng)放射治療預(yù)后因素分析[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

3 王波;單向式全胸腔鏡下解剖性肺葉切除術(shù)治療早期非小細(xì)胞肺癌的學(xué)習(xí)曲線[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

4 施桂清;血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合放化療治療非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

5 王靜;Eg5、Ki-67在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及臨床意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

6 覃建穎;IL-21和Tc1細(xì)胞在非小細(xì)胞肺癌患者外周血及癌灶中的變化及相互作用[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2015年

7 張瑞;ⅢA-N2期非小細(xì)胞肺癌手術(shù)治療和放射治療的療效對(duì)比及相關(guān)預(yù)后因素的分析[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

8 石姣姣;基于多肽構(gòu)建抗腫瘤靶向藥物的應(yīng)用研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

9 胡世霖;非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)辨證分型與Napsin A、TTF-1在肺癌組織中表達(dá)的相關(guān)性研究[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

10 王婷婷;細(xì)胞因子活化殺傷細(xì)胞治療非小細(xì)胞肺癌臨床研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：1773861