發(fā)布時(shí)間：2018-04-18 19:35

  本文選題：低劑量輻射 + 多柔比星��； 參考：《吉林大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：研究背景及目的:多柔比星(doxorubicin,DOX)作為臨床常用的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物,在治療腫瘤的同時(shí),對(duì)正常組織也有損傷,尤以其心臟毒性更為顯著。如何在不減弱DOX抗腫瘤作用的同時(shí),降低DOX引起的心臟毒性,是臨床面臨的棘手問(wèn)題。有研究證明低劑量輻射(low dose radiation,LDR)可誘導(dǎo)機(jī)體正常組織的興奮效應(yīng)和適應(yīng)性反應(yīng),同時(shí)對(duì)腫瘤組織亦有一定的抑瘤效應(yīng)。也有學(xué)者證實(shí)m TOR(mammalian target of rapamycin,哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白)信號(hào)通路不僅參與腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡,而且在心肌細(xì)胞的生長(zhǎng)、代謝過(guò)程中發(fā)揮重要作用。另有研究發(fā)現(xiàn)LDR可通過(guò)調(diào)節(jié)m TOR上游信號(hào)通路促進(jìn)機(jī)體正常組織的生長(zhǎng)發(fā)育,而LDR是否通過(guò)調(diào)節(jié)m TOR信號(hào)通路對(duì)腫瘤組織及心肌組織產(chǎn)生影響目前國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)報(bào)道。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn),LDR可通過(guò)對(duì)抗DOX誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激與線粒體損傷降低DOX的心臟毒性,另外發(fā)現(xiàn)LDR與DOX對(duì)腫瘤組織的生長(zhǎng)具有一定的協(xié)同抑瘤效應(yīng)。本研究選用女性發(fā)病率最高的腫瘤——乳腺癌作為研究對(duì)象,構(gòu)建乳腺癌BALB/c小鼠皮下移植瘤模型,通過(guò)觀察荷瘤鼠體重及瘤重變化,研究移植瘤組織細(xì)胞增殖、血管生成及細(xì)胞凋亡情況,檢測(cè)分析移植瘤組織及心肌組織m TOR信號(hào)通路蛋白及凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)水平,探討LDR對(duì)DOX抑瘤效應(yīng)及心肌損傷的影響及其可能的機(jī)制。實(shí)驗(yàn)材料及試驗(yàn)方法:選取24只8周齡的BALB/c健康雌性小鼠,每只小鼠右腋下注射無(wú)血清的4T1乳腺癌細(xì)胞懸液0.1 ml(2×107/毫升),構(gòu)建乳腺癌BALB/c小鼠皮下移植瘤模型,當(dāng)移植瘤長(zhǎng)徑為3-5毫米時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。荷瘤鼠隨機(jī)分為4個(gè)實(shí)驗(yàn)組:Control組、LDR組(75m Gy)、DOX組(DOX腹腔注射)、LDR+DOX組(LDR72小時(shí)后腹腔注射DOX)。稱量荷瘤鼠體重及瘤重,觀察LDR與DOX對(duì)荷瘤鼠的體重及瘤重的影響;免疫組化法檢測(cè)各實(shí)驗(yàn)組Ki-67與CD34的表達(dá)水平,研究腫瘤組織的細(xì)胞增殖及血管生成情況;HE染色、TUNEL法檢測(cè)各實(shí)驗(yàn)組腫瘤組織細(xì)胞凋亡情況;Western Blot法分析各實(shí)驗(yàn)組腫瘤組織及心肌組織凋亡相關(guān)蛋白及m TOR信號(hào)通路蛋白的表達(dá)水平。實(shí)驗(yàn)結(jié)果:荷瘤鼠體重結(jié)果:DOX組與LDR+DOX組體重均下降,DOX組下降顯著。瘤重結(jié)果:DOX組與LDR+DOX組均下降,LDR+DOX組下降顯著。HE染色結(jié)果:DOX組腫瘤組織巢狀壞死;LDR+DOX組腫瘤組織片狀壞死。TUNEL檢測(cè)結(jié)果:DOX組與LDR+DOX組腫瘤組織綠色熒光面積均增多,以LDR+DOX組綠色熒光面積增多明顯。免疫組化結(jié)果:DOX組與LDR+DOX組腫瘤組織Ki67、CD34陽(yáng)性染色比例均減少,以LDR+DOX組減少明顯。Western Blot結(jié)果:腫瘤組織:DOX組與LDR+DOX組Bcl-2表達(dá)均下調(diào),以LDR+DOX組下調(diào)顯著;DOX組與LDR+DOX組Bax和Caspase3表達(dá)均上調(diào),其中Caspase3以LDR+DOX組上調(diào)顯著;與DOX組比,LDR+DOX組m TOR、EIF4E和4EBP1表達(dá)均下調(diào)。心肌組織:DOX組Bcl-2表達(dá)下調(diào),LDR+DOX組表達(dá)上調(diào);DOX組Bax和Caspase3表達(dá)上調(diào),LDR+DOX組表達(dá)下調(diào);DOX組m TOR、EIF4E和4EBP1表達(dá)下調(diào),LDR+DOX組m TOR和EIF4E表達(dá)上調(diào),4EBP1表達(dá)下調(diào)。結(jié)論:LDR可增強(qiáng)DOX的抑瘤效應(yīng),減輕DOX所致的心臟毒性。其機(jī)制可能為:LDR可通過(guò)調(diào)節(jié)移植瘤組織m TOR信號(hào)通路,阻礙移植瘤組織細(xì)胞增殖與血管生成,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,增強(qiáng)DOX抑瘤效應(yīng);LDR可通過(guò)調(diào)節(jié)心肌組織m TOR信號(hào)通路,影響凋亡相關(guān)基因蛋白的表達(dá)水平,減少心肌細(xì)胞凋亡,對(duì)抗DOX所致心臟毒性。LDR有望成為臨床治療腫瘤的輔助手段。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R730.5

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本文編號(hào)：1769770