發(fā)布時間：2018-04-16 07:15

  本文選題：肺鱗狀細(xì)胞癌 + 基因突變�。� 參考：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2015年博士論文

【摘要】：肺癌的發(fā)病率和死亡率均居所有惡性腫瘤的首位。約85%的新診斷肺癌患者為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)。而肺鱗癌作為NSCLC的主要組織學(xué)類型之一,約占NSCLC患者的30%。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)及間變淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)抑制劑的發(fā)現(xiàn)顯著改善了具有EGFR敏感突變和ALK基因重排NSCLC患者的生存。但是,這些靶向藥物主要針對肺腺癌,對肺鱗癌則鮮有療效。而目前尚無針對肺鱗癌的靶向藥物上市。因此,在肺鱗癌中尋找藥物可作用的分子靶點(diǎn)成為推進(jìn)肺鱗癌靶向治療研究的關(guān)鍵。本研究通過對中國人群肺鱗癌基因突變和拷貝數(shù)變異的檢測,旨在建立具有中國人群特征的肺鱗癌遺傳變異譜,識別肺鱗癌中潛在的藥物作用靶點(diǎn),促進(jìn)肺鱗癌靶向治療的研究進(jìn)程,提高我國肺鱗癌患者個體化治療整體水平,推進(jìn)肺鱗癌精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。本論文研究內(nèi)容分為兩個部分：第一章：基于下一代靶向測序技術(shù)的肺鱗癌基因突變檢測。本部分研究以159例肺鱗癌為研究對象,采用Ion Torrent下一代靶向測序技術(shù)(targeted next-generation sequencing, NGS)檢測50個癌基因和抑癌基因中約2,800個COSMIC突變位點(diǎn)。分析肺鱗癌中基因突變與患者臨床病理學(xué)特征、無疾病生存期(disease-free survival, DFS)及總生存期(overall survival, OS)的關(guān)系。結(jié)果顯示,在我國肺鱗癌中突變率最高的基因?yàn)門P53(56.0%,89/159),其次為CDKN2A(8.8%,14/159), PI3KCA (8.8%,14/159), KRAS (4.4%,7/159), EGFR (3.1%,5/159), FBXW7 (2.5%, 4/159), PTEN (2.5%,4/159), FGFR3 (1.3%,2/159), AKT1 (1.3%,2/159)及KIT(0.6%,1/159)。在117例含有突變的肺鱗癌樣本中,89例樣本(56.0%)僅含有1個突變,28例樣本(17.6%)同時含有2個及2個以上的突變(雙突變或共突變)。TP53基因突變率在男性和吸煙肺鱗癌患者中顯著高于女性和不吸煙肺鱗癌患者。而女性和不吸煙肺鱗癌患者的EGFR突變率顯著高于男性和吸煙肺鱗癌患者。生存分析發(fā)現(xiàn),各基因突變與患者的DFS和OS無顯著相關(guān)性。第二章：中國人群肺鱗癌基因拷貝數(shù)變異檢測。本部分研究采用熒光原位雜交技術(shù)(FISH)檢測了250例肺鱗癌樣本中FGFR1、EGFR、HER2、PDGFRA、CCND1、 SOX2、CDKN2A及PTEN等8個基因的拷貝數(shù)變異情況。同時,我們采用免疫組織化學(xué)技術(shù)(IHC)檢測了PTEN蛋白的表達(dá)情況。分析肺鱗癌中8個基因拷貝數(shù)變異狀態(tài)與患者臨床病理學(xué)特征、DFS及OS的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在我國肺鱗癌中FGFR1擴(kuò)增、EGFR擴(kuò)增、HER2擴(kuò)增、PDGFRA擴(kuò)增、CCND1擴(kuò)增、SOX2擴(kuò)增、CDKN2A純合性缺失.PTEN基因缺失及PTEN蛋白表達(dá)缺失的發(fā)生率分別為13.7%(34/248)、12.6%(31/246)、10.2%(25/246)、7.7%(19/246)、11.0%(27/246)、32.1%(79/246)、21.5%(53/246)、17.9%(44/246)及43.5%(108/248)。其中,FGFR1擴(kuò)增、CCND1擴(kuò)增及SOX2基因擴(kuò)增與吸煙顯著相關(guān)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者的FGFR1基因擴(kuò)增發(fā)生率顯著高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者(19.4% vs.10.2%,P=0.043)。胸膜侵犯陽性患者的PTEN蛋白缺失率為51.2%,顯著高于胸膜侵犯陰性患者的PTEN蛋白缺失率(36.2%,P=0.017)。PTEN蛋白質(zhì)表達(dá)缺失與PTEN基因缺失顯著相關(guān)(P=0.025)。生存分析發(fā)現(xiàn),PTEN基因缺失與較長的OS顯著相關(guān)(P=0.044),而FGFR1、EGFR、HER2、PDGFRA、CCND1、SOX2、CDKN2A基因的拷貝數(shù)變異狀態(tài)及PTEN蛋白的表達(dá)情況與患者的DFS和OS無顯著相關(guān)性。以上兩部分研究通過對中國人群肺鱗癌基因突變和拷貝數(shù)變異的檢測,明確了中國人群肺鱗癌患者遺傳變異頻譜及其與臨床病理特征的相關(guān)性。本研究結(jié)果將為我國肺鱗癌靶向治療的基礎(chǔ)和臨床研究提供重要的參考數(shù)據(jù)。目的：驅(qū)動突變的發(fā)現(xiàn)使肺腺癌個體化靶向治療獲得了巨大的進(jìn)展。但是,目前臨床上尚無針對肺鱗癌的靶向藥物。尋找肺鱗癌中能夠與藥物作用的分子靶點(diǎn)成為研究的熱點(diǎn)。因此,本研究對159例中國肺鱗癌患者的基因突變進(jìn)行了檢測,以期識別肺鱗癌中潛在的藥物分子靶點(diǎn)。方法：選取2011年3月至2011年11月在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院接受手術(shù)治療的159例肺鱗癌患者作為研究對象,所有患者均經(jīng)組織病理學(xué)確診為肺鱗癌。我們采用Ion Torrent下一代靶向測序技術(shù)檢測50個癌基因和抑癌基因中約2,800個COSMIC突變位點(diǎn)。分析肺鱗癌中遺傳變異與臨床病理學(xué)特征、DFS及OS的關(guān)系。結(jié)果：在159例肺鱗癌患者中,73.6%(117/159)的患者存在基因突變。突變率最高的基因?yàn)門P53(56.0%,89/159),其次為CDKN2A(8.8%,14/159), PI3KCA (8.8%,14/159), KRAS(4.4%,7/159), EGFR (3.1%,5/159), FBXW7 (2.5%, 4/159), PTEN (2.5%,4/159), FGFR3 (1.3%,2/159), AKT1 (1.3%,2/159)及KIT(0.6%,1/159)。在117例含有突變的肺鱗癌樣本中,89例樣本(56.0%)僅含有1個突變,28例樣本(17.6%)同時含有2個及2個以上的突變(含雙突變和共突變)。TP53基因的突變率在男性和吸煙肺鱗癌患者中顯著高于女性和不吸煙肺鱗癌患者。而女性和不吸煙肺鱗癌患者的EGFR突變率顯著高于男性和吸煙的肺鱗癌患者。生存分析發(fā)現(xiàn),各基因突變與患者的DFS和OS無顯著相關(guān)性。結(jié)論：接近四分之三(73.6%)的肺鱗癌患者攜帶有至少1個基因突變,其中17.6%患者攜帶2個及以上的基因突變。采用下一代靶向測序技術(shù)能夠高效、快速、準(zhǔn)確地檢測到肺鱗癌中的基因突變,依此構(gòu)建的基因突變譜能夠促進(jìn)肺鱗癌靶向治療的發(fā)展并為優(yōu)化肺鱗癌患者的個體化治療策略提供參考依據(jù)。目的：表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)及ALK抑制劑的發(fā)現(xiàn)顯著改善了具有EGFR敏感突變和ALK基因重排NSCLC患者的生存。但是,這些靶向藥物主要針對肺腺癌,對肺鱗癌則鮮有療效。因此,識別分子靶點(diǎn)成為發(fā)展肺鱗癌靶向治療的關(guān)鍵。本研究擬檢測肺鱗癌中FGFR1、EGFR、HER2、PDGFRA、 CCND1、SOX2、CDKN2A及PTEN等8個基因的拷貝數(shù)變異,旨在為肺鱗癌尋找潛在藥物分子靶點(diǎn)。方法：收集2011年3月至2013年10月在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院接受手術(shù)治療的250例肺鱗癌樣本。所有樣本均經(jīng)組織病理學(xué)確診為肺鱗癌。我們采用熒光原位雜交技術(shù)(FISH)檢測了250例樣本中FGFR1、EGFR、HER2、PDGFRA、CCND1、 SOX2、CDKN2A及PTEN等8個基因的拷貝數(shù)變異狀態(tài)。同時,我們采用免疫組織化學(xué)技術(shù)(IHC)檢測了PTEN蛋白的表達(dá)情況。分析肺鱗癌中8個基因拷貝數(shù)變異狀態(tài)及PTEN蛋白表達(dá)情況與患者臨床病理學(xué)特征、DFS及OS的關(guān)系。結(jié)果：在250例肺鱗癌中,FGFR1擴(kuò)增、EGFR擴(kuò)增、HER2擴(kuò)增、PDGFRA擴(kuò)增、CCND1擴(kuò)增、SOX2擴(kuò)增、CDKN2A缺失、PTEN基因缺失及PTEN蛋白表達(dá)缺失的發(fā)生率分別為13.7%(34/248)、12.6%(31/246)、10.2%(25/246)、7.7%(19/246)、11.0%(27/246)、32.1%(79/246)、21.5%(53/246)、17.9%(44/246)及43.5%(108/248)。其中,FGFR1擴(kuò)增、CCND1擴(kuò)增及SOX2基因擴(kuò)增與吸煙顯著相關(guān)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者的FGFR1基因擴(kuò)增發(fā)生率顯著高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者(19.4% vs.10.2%,P=0.043)。胸膜侵犯陽性患者的PTEN蛋白缺失率顯著高于胸膜侵犯陰性患者(51.2% vs.36.2%,P=0.017)。PTEN蛋白質(zhì)表達(dá)缺失與PTEN基因缺失顯著相關(guān)(P=0.025)。生存分析發(fā)現(xiàn),PTEN基因缺失與較長的OS顯著相關(guān)(P=0.044)。而FGFR1、EGFR、HER2、PDGFRA、CCND1、SOX2及CDKN2A基因的拷貝數(shù)狀態(tài)與患者的DFS和OS無顯著相關(guān)性。結(jié)論：接近四分之三(74.0%,182/246)的肺鱗癌患者中存在至少1個基因拷貝數(shù)變異,提示拷貝數(shù)變異是肺鱗癌中常見的遺傳改變。其中,37.0%(91/246)的患者存在兩個及以上的拷貝數(shù)變異,提示同一個肺鱗癌在發(fā)生、發(fā)展過程中常伴隨多個癌基因或抑癌基因的共同作用。本研究結(jié)果能夠?yàn)閷矸西[癌靶向治療的基礎(chǔ)和臨床研究提供重要的參考數(shù)據(jù)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R734.2

【共引文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 劉秋英;孟慶勇;;半葉馬尾藻多糖對抑癌基因p53和Rb的影響[J];南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報;2008年08期

2 歐盛秋;馬亦龍;崔英;康平;李志坤;蒙志斌;陳祖乾;;p53表達(dá)與肝細(xì)胞癌臨床病理學(xué)特征及AFP、HBV感染之間的關(guān)系研究[J];廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報;2007年01期

3 潘佩英;李惠;徐韜;尤佳;;NF-κB、P53蛋白在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)及意義[J];貴州醫(yī)藥;2011年04期

4 朱泳鵬;王東軍;何友虎;;人腦膠質(zhì)瘤中ASPP1和ASPP2蛋白的表達(dá)及其與細(xì)胞凋亡的相關(guān)性[J];廣東醫(yī)學(xué);2012年13期

5 王智輝;劉裕杰;吳庭安;彭雨;林大任;;培美曲塞聯(lián)合卡鉑與吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療非小細(xì)胞肺癌的療效對比研究[J];廣西醫(yī)學(xué);2013年08期

6 劉慧慧;王孟昭;胡克;徐燕;馬滿姣;鐘巍;趙靜;李龍蕓;王華竹;;EGFR-TKI在非小細(xì)胞肺癌中耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展[J];中國肺癌雜志;2013年10期

7 許偉;位云艷;譚瑤曦;徐瑋;程雁;吳劍卿;;干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子Sox2在肺癌中的表達(dá)和意義[J];中國肺癌雜志;2013年11期

8 蒲丹;侯梅;;成纖維生長因子受體在非小細(xì)胞肺癌中的研究進(jìn)展[J];中國肺癌雜志;2013年11期

9 徐陸亭;趙瑞景;董增軍;朱鐵年;;非小細(xì)胞肺癌中ROS1基因重排及其臨床意義[J];中國肺癌雜志;2013年12期

10 馬麗;張樹才;;分子靶向治療在肺鱗癌中的研究進(jìn)展[J];中國肺癌雜志;2013年12期

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 楊佳;EZH2及P53蛋白在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)及臨床意義[D];吉林大學(xué);2011年

2 張潔;缺血再灌注損傷對皮瓣細(xì)胞凋亡相關(guān)基因p53表達(dá)的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2011年

3 張華昌;PTEN基因在唾液腺腺樣囊性癌中的表達(dá)研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年

4 王麗娜;多糖GF對荷瘤小鼠H_(22)細(xì)胞P53、Rb基因以及E2F轉(zhuǎn)錄因子的影響[D];黑龍江中醫(yī)藥大學(xué);2011年

5 黃建國;防己諾林堿抑制前列腺癌PC-3細(xì)胞增殖的機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2010年

6 陳yN招;p16基因?qū)δz質(zhì)瘤細(xì)胞生長作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];第一軍醫(yī)大學(xué);2000年

7 湯建華;HP感染和胃上皮細(xì)胞動力學(xué)及調(diào)控基因在胃粘膜病變中相互作用的研究[D];江西醫(yī)學(xué)院;2000年

8 王麗平;放化療誘導(dǎo)人直腸癌細(xì)胞凋亡及相關(guān)基因表達(dá)的研究[D];北京工業(yè)大學(xué);2000年

9 于磊;抗凋亡基因bc1-2，bag-1在腎癌組織中的表達(dá)及意義[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2001年

10 （厶貝）軍;抗凋亡基因bcl-2，bag-1在乳腺癌組織中的表達(dá)及意義[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2002年

，

本文編號：1757816