作用于DNA損傷修復(fù)通路的藥物在乳腺癌治療中的臨床前及臨床研究
發(fā)布時(shí)間:2018-04-15 16:04
本文選題:乳腺癌 + PARP。 參考:《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2015年博士論文
【摘要】:第一部分 通過ATM通路增強(qiáng)PARP抑制劑在乳腺癌細(xì)胞中敏感性的研究近年來的研究表明,PARP抑制劑在BRCA1/2突變的乳腺癌和卵巢癌中顯示出良好的療效。PARP抑制劑在BRCA1/2突變腫瘤中的高敏感性是由于“協(xié)同致死”效應(yīng)。BRCA1/BRCA2是參與細(xì)胞DNA損傷后同源重組修復(fù)(HR)的關(guān)鍵分子,而PARP-1則是介導(dǎo)DNA單鏈損傷后堿基切除修復(fù)過程的重要分子。PARP-1功能缺失的細(xì)胞中單鏈損傷無法及時(shí)修復(fù),從而在DNA復(fù)制叉處累積成為雙鏈損傷,這種DNA雙鏈損傷在BRCA1/2功能缺失的細(xì)胞中無法得到有效修復(fù),從而引起細(xì)胞死亡。53BP1缺失是BRCA1突變細(xì)胞對PARP抑制劑的耐藥的機(jī)制之一。53BP1缺失可逆轉(zhuǎn)BRCA1缺失細(xì)胞中的部分HR缺損。ATM也是DNA雙鏈損傷應(yīng)答過程中的重要調(diào)節(jié)分子。細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)DNA損傷之后,ATM迅速自磷酸化(重要標(biāo)志位其絲氨酸1981位點(diǎn)磷酸化),并磷酸化一系列下游底物,包括細(xì)胞周期檢測點(diǎn)激酶Chk2、DNA修復(fù)相關(guān)分子BRCA1和轉(zhuǎn)錄因子p53等。ATM異常見于多種實(shí)體腫瘤和造血系統(tǒng)腫瘤。由于ATM與BRCA1一樣,也參與PARP抑制劑導(dǎo)致的DNA損傷的修復(fù)過程,且可能主要是通過同源重組的方式。我們的研究目的在于探索三陰性及非三陰性乳腺癌細(xì)胞系中PARP與ATM是否具有協(xié)同致死效應(yīng),以及53BP1對這種協(xié)同效應(yīng)的影響。本研究中使用PARP抑制劑Olaparib和ATM抑制劑Ku-55933處理三陰性及非三陰性乳腺癌細(xì)胞。結(jié)果表明ATM抑制劑能夠增強(qiáng)PARP抑制劑在三陰性與非三陰性乳腺癌細(xì)胞中的細(xì)胞毒作用,表現(xiàn)在生長抑制、克隆形成能力的抑制和促進(jìn)凋亡上;二者的協(xié)同作用在三陰性乳腺癌細(xì)胞系中似乎更加明顯。此外,Olaparib和Ku-55933還能聯(lián)合誘導(dǎo)γ-H2AX發(fā)生核聚集,提示聯(lián)合用藥增加了對DNA的損傷,特別是增加了雙鏈損傷。為了探究53BP1對于ATM和PARP協(xié)同作用的影響,我們利用慢病毒感染構(gòu)建了穩(wěn)定敲降TP 53BP1的細(xì)胞系MCF-7-sh53BP1和CAL-51-sh53BP1。敲降53BP1后,Olaparib和Ku-55933以及二者聯(lián)合使用對細(xì)胞的增殖抑制作用及對細(xì)胞克隆形成的抑制作用均下降,提示53BP1表達(dá)降低能夠逆轉(zhuǎn)ATM抑制劑與PARP抑制劑聯(lián)合處理細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明PARP抑制劑Olaparib和ATM抑制劑 Ku-55933對三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌細(xì)胞系具有一定的殺傷效果,并且二者聯(lián)合使用能夠?qū)θ橄侔┊a(chǎn)生協(xié)同致死效應(yīng),明顯地提高殺傷細(xì)胞的作用。同時(shí),我們還發(fā)現(xiàn)三陰乳腺癌細(xì)胞系對Olaparib和Ku-55933以及二者的聯(lián)合使用的反應(yīng)更為敏感。此外,本研究首次發(fā)現(xiàn)了53BP1功能缺陷能夠?qū)е氯橄侔┘?xì)胞對Olaparib和Ku-55933以及二者的聯(lián)合使用產(chǎn)生一定程度的耐藥現(xiàn)象。這些結(jié)果將為臨床治療乳腺癌提供一定的理論依據(jù)。第二部分比較含鉑與不含鉑方案治療三陰乳腺癌首發(fā)肺轉(zhuǎn)移的臨床研究背景及目的三陰性乳腺癌(TNBC)約占全部乳腺癌的15%-20%,具有發(fā)病年齡早(40歲)、期別晚、在非洲裔女性中發(fā)生率高的特點(diǎn)。此外,TNBC還易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移,其復(fù)發(fā)時(shí)間多在初診后1-3年內(nèi),此后復(fù)發(fā)率急劇下降。TNBC侵襲性強(qiáng),較其他類型乳腺癌更易侵犯肺、腦等內(nèi)臟器官,骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率則相對較低;仡櫺匝芯勘砻鱐NBC首發(fā)轉(zhuǎn)移部位與預(yù)后具有相關(guān)性;首發(fā)轉(zhuǎn)移部位為肺轉(zhuǎn)移者預(yù)后最好,其次為骨,肝、腦轉(zhuǎn)移預(yù)后最差;熓悄壳稗D(zhuǎn)移性TNBC主要的治療手段。我們的前期研究結(jié)果提示含鉑方案治療晚期TNBC的療效可能優(yōu)于非鉑方案。然而,目前尚無研究探索TNBC肺轉(zhuǎn)移的優(yōu)效化療方案。本研究擬比較含鉑與非鉑方案一線治療TNBC市轉(zhuǎn)移的療效。方法 符合入選標(biāo)準(zhǔn)的TNBC患者共65例,按照一線化療方案是否含鉑類藥物(順鉑或卡鉑),將其分為含鉑組與不含鉑組。含鉑組一線化療方案包括順鉑或卡鉑聯(lián)合紫杉類、吉西他濱、長春瑞濱等。非含鉑組化療方案包括表阿霉素聯(lián)合紫杉醇或多西他賽、多西他賽或長春瑞濱聯(lián)合卡培他濱等。含鉑聯(lián)合方案中鉑類給藥方式均為:順鉑75mg/m2,第1天(或分2-3天),每21為一周期;卡鉑AUC=5,第1天,每21/28天為一周期。所有患者均在化療前及化療中每2周期進(jìn)行影像學(xué)檢查,以評價(jià)療效;煹目陀^療效(objective response, OR)評價(jià)根據(jù)實(shí)體瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版(RECIST1.1)。至少完成2周期化療者可評價(jià)臨床療效;煼桨腐熜У挠^察指標(biāo)包括總生存時(shí)間(overall survival, OS)、無進(jìn)展生存時(shí)間(progression free survival, PFS)和客觀緩解率(objective response rate,ORR)。療效觀察指標(biāo)包括無進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)和客觀緩解(OR)。結(jié)果兩組基線大致平衡。含鉑組中(n=32),2例(6.3%)獲完全緩解(CR),16例(50.0%)獲部分緩解(PR),11例(34.4%)疾病穩(wěn)定(SD),而其余3例(9.4%)則疾病進(jìn)展(PD)。非含鉑組患者中(n=33),2例(6.1%)獲CR,6例(18.2%)獲PR,16例(48.5%)SD,9例(27.3%)PD。含鉑組患者中位PFS為10.0個(gè)月,顯著優(yōu)于接受非含鉑組患者(中位PFS 6.0個(gè)月,P=0.012);含鉑組患者OS也較非含鉑組顯著延長(32月vs 22月,P=0.006)。在對包括局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀、一線含鉑方案化療、DFI、肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)量和大小的COX多因素分析中,僅一線含鉑方案化療與Os顯著相關(guān),為TNBC首發(fā)肺轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)后因素。結(jié)論與非含鉑化療方案相比,含鉑方案可延長三陰性乳腺癌首發(fā)肺轉(zhuǎn)移患者的無進(jìn)展生存期和總生存期。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】:北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】:博士
【學(xué)位授予年份】:2015
【分類號】:R737.9
【參考文獻(xiàn)】
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1 邱梅清;佟仲生;郝春芳;賈勇圣;劉曉東;;乳腺癌肺轉(zhuǎn)移117例臨床病理特征及預(yù)后相關(guān)因素分析[J];腫瘤;2012年11期
,本文編號:1754811
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