本文選題：非小細(xì)胞肺癌 + 長非編碼RNA��； 參考：《南京大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：背景與目的肺癌是人類常見的惡性腫瘤之一。由于其難早發(fā)現(xiàn)、難早診斷,近三分之二的患者在診斷時即處于晚期。盡管近年來手術(shù)、放療及化療方案較前有很多改進(jìn),新的抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn),但肺癌仍然位居世界腫瘤相關(guān)性死亡原因的首位。這種高死亡率大多是由腫瘤細(xì)胞的持續(xù)增殖能力和潛在的轉(zhuǎn)移特性所造成,故對腫瘤增殖及凋亡調(diào)控機(jī)制的深入研究可能為臨床延緩腫瘤進(jìn)展提供重要治療靶點(diǎn)。肺癌包括多種不同的病理亞型,包括非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,NSCLC),其中 NSCLC 占肺癌的85%以上�，F(xiàn)普遍認(rèn)為,蛋白質(zhì)編碼基因突變或拷貝數(shù)擴(kuò)增(如EGFR,KRAS,FGFR1等)在NSCLC的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。然而近年來,隨著全基因組和轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)的廣泛應(yīng)用,長非編碼RNAs(long non-coding RNAs,lncRNAs)在腫瘤發(fā)生的病理生理中的神秘面紗被逐漸揭開。LncRNAs是一類缺少有效開放閱讀框,不編碼蛋白質(zhì)的,轉(zhuǎn)錄本長度超過200nt的RNA分子。既往文獻(xiàn)已證實(shí),lncRNAs作為新的調(diào)節(jié)因子參與多個細(xì)胞生物學(xué)過程,如細(xì)胞增殖,凋亡,遷移及腫瘤形成等,且lncRNAs的異常表達(dá)和功能異常均可導(dǎo)致人類多種腫瘤的發(fā)生。生長阻滯特異性轉(zhuǎn)錄本 5(the growth arrest-specific transcript 5,GAS5)轉(zhuǎn)錄于1號染色體長臂1q25,其包含12個外顯子,全長約651 nt。GAS5最初是在生長阻滯的細(xì)胞中表達(dá)增高而被發(fā)現(xiàn)。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn),GAS5能和糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(glucocorticoid response element,GRE)相互競爭結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor,GR),從而抑制糖皮質(zhì)激素相關(guān)基因的表達(dá)。此外,也有文獻(xiàn)報道GAS5表達(dá)增高能誘導(dǎo)細(xì)胞周期進(jìn)程減慢及凋亡增加,且GAS5在多種人類惡性腫瘤中表達(dá)降低。但其與NSCLC的相關(guān)性目前尚不清楚。本課題將首先通過對臨床組織標(biāo)本以及相關(guān)臨床病理資料的分析明確GAS5表達(dá)水平與NSCLC之間的相關(guān)性。進(jìn)一步在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)動物模型分別觀察GAS5表達(dá)異常對NSCLC增殖和凋亡的影響,并探索其中可能的分子機(jī)制,為NSCLC的發(fā)病機(jī)制及治療靶點(diǎn)提供新的理論依據(jù)。材料與方法1.收集手術(shù)切除后非小細(xì)胞肺癌組織及其配對正常肺組織標(biāo)本72例,Trizol法提取RNA并逆轉(zhuǎn)錄為cDNA后,運(yùn)用定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(quantitative reverse-transcriptase polymerase chain reaction,qRT-PCR)分別檢測配對 NSCLC 組織及正常肺組織標(biāo)本中GAPDH及GAS5表達(dá)水平。同時結(jié)合患者臨床病理資料,利用統(tǒng)計學(xué)方法分析得出臨床病理資料(如腫瘤結(jié)節(jié)大小、病理類型、TNM分期等)與GAS5表達(dá)水平之間的相關(guān)性。2.以人源支氣管上皮細(xì)胞系(human bronchial epithelial cell,HBE)作為參照,利用qRT-PCR方法檢測6種NSCLC細(xì)胞系中GAS5的基礎(chǔ)表達(dá)水平。為探索GAS5表達(dá)失調(diào)的因素,在A549和H1650細(xì)胞系中加入不同濃度(0,5μM,10μM)5-氮-2'-脫氧胞苷(5-aza-2'-deoxycytidine,5-aza-CdR),72小時后收處理后細(xì)胞提取總RNA,并通過qRT-PCR方法觀察各組中GAS5表達(dá)水平的變化。同時構(gòu)建特異性抑制組蛋白修飾復(fù)合體多梳蛋白抑制復(fù)合物2(Polycomb repressive complex2,PRC2)亞單位 Zeste 同源序列 12 抑制子(The suppressor of zeste-12 protein,SUZ12)和 Zeste 同源序列 2 的增強(qiáng)子(The enhancer of zeste protein-2,EZH2)的siRNA,在A549細(xì)胞系中分別轉(zhuǎn)染si-NC、si-SUZI2、si-EZH2,48小時后收細(xì)胞提取總RNA,并通過qRT-PCR方法觀察各組中GAS5表達(dá)水平的變化。3.體外構(gòu)建含GAS5全長序列的質(zhì)粒pcDNA3.1-GAS5及特異性抑制GAS5的小干擾 RNA(short interfering RNA,siRNA)siRNA GAS5。根據(jù) GAS5 在 6 種 NSCLC細(xì)胞系中的基礎(chǔ)表達(dá)水平,GAS5表達(dá)較低的H1650細(xì)胞系和A549細(xì)胞系均轉(zhuǎn)染過表達(dá)質(zhì)粒pcDNA3.1-GAS5和pcDNA3.1,而GAS5基礎(chǔ)表達(dá)水平較高的SPC-A1細(xì)胞系轉(zhuǎn)染siRNA GAS5和si-NC。并運(yùn)用qRT-PCR方法檢測細(xì)胞中GAS5表達(dá)水平,驗(yàn)證其過表達(dá)及干擾效率。4.采用MTT方法和平板細(xì)胞克隆形成試驗(yàn)檢測各處理組和對應(yīng)對照組之間細(xì)胞增殖能力和細(xì)胞接種存活率的改變。利用PI法檢測GAS5外源性表達(dá)增高對細(xì)胞周期進(jìn)程的影響。通過流式細(xì)胞儀和末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的dUTP缺口末端標(biāo)記測定法(Terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling,TUNEL)雙重驗(yàn)證GAS5表達(dá)水平對細(xì)胞凋亡的影響。同時采用Matrigel基質(zhì)膠有無的Transwell實(shí)驗(yàn),觀察GAS5過表達(dá)組及其對照組之間細(xì)胞遷移和侵襲能力的改變。并利用qRT-PCR和Western-blot方法初步探索GAS5影響NSCLC細(xì)胞系增殖能力和凋亡水平的可能原因。5.在BALB/c裸鼠中構(gòu)建皮下腫瘤模型,共12只4周大雄性裸鼠,分為A549 pcDNA3.1組和A549 pcDNA3.1-GAS5組。每只裸鼠右側(cè)腋窩皮下注射2×106個細(xì)胞,種植后3天開始觀察腫瘤生長情況,每隔4天測量皮下瘤組織的最大徑a及最小徑b,根據(jù)體積=ab2/2公式計算得出每組腫瘤的大小,畫出瘤體生長曲線,于2周后進(jìn)行皮下瘤組織重量測量,最后統(tǒng)計分析。兩組皮下瘤行Trizol法提取RNA,qRT-PCR檢測GAS5表達(dá)水平,且同時,將瘤體固定切片利用蘇木精-伊紅染色(hematoxylin-eosin staining,HE)和免疫組化方法檢測增殖細(xì)胞相關(guān)的核抗原Ki-67染色。結(jié)果1.相較于正常對照組織,長非編碼RNA GAS5表達(dá)水平在NSCLC組織標(biāo)本中降低,并且與腫瘤大小、TNM分期具有相關(guān)性:在總共納入的72名NSCLC患者中,65對NSCLC組織中GAS5表達(dá)水平較配對正常肺組織降低,其平均表達(dá)水平為0.578±0.594。結(jié)合臨床病理資料分析發(fā)現(xiàn)36位腫瘤體積較大(最大徑5cm)患者的GAS5表達(dá)水平較36位腫瘤體積較小(最大徑＜5cm)患者低(P=0.0065)。根據(jù)qRT-PCR結(jié)果將NSCLC患者分為GAS5高表達(dá)組和低表達(dá)組。統(tǒng)計學(xué)分析發(fā)現(xiàn)GAS5表達(dá)高低與腫瘤大小及TNM分期具有明顯相關(guān)性(P=0.014及P=0.013)。提示GAS5可能是潛在的NSCLC的診斷標(biāo)志物。2.DNA甲基化水平改變可能是GAS5表達(dá)下調(diào)的潛在因素:經(jīng)過qRT-PCR檢測結(jié)果顯示在 6 種 NSCLC 細(xì)胞系中,A549、H1299、H1650、H1975、SK-MES五種NSCLC細(xì)胞系中GAS5表達(dá)量較HBE細(xì)胞系中低,而SPC-A1細(xì)胞系中GAS5表達(dá)量較高。進(jìn)一步探索導(dǎo)致GAS5表達(dá)異常因素的實(shí)驗(yàn)中,qRT-PCR結(jié)果顯示在A549和H1650細(xì)胞系中,加入不同濃度5-aza-CdR(0,5μM,10μM)后GAS5表達(dá)水平顯示增加,且呈濃度依賴性(P0.05)。而在干擾PRC2亞單位SUZ12和EZH2后,GAS5表達(dá)水平無明顯變化(P0.05)。這提示GAS5啟動子區(qū)CpG島DNA甲基化水平增高可能是GAS5在NSCLC組織和細(xì)胞系中表達(dá)降低的潛在因素。3.GAS5表達(dá)增高可轉(zhuǎn)錄后調(diào)控P53和E2F1,抑制NSCLC細(xì)胞增殖,促進(jìn)NSCLC細(xì)胞凋亡:根據(jù)qRT-PCR結(jié)果,選擇A549和H1650細(xì)胞系行過表達(dá)實(shí)驗(yàn),SPC-A1細(xì)胞系行干擾實(shí)驗(yàn)。MTT實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,相較于對照組細(xì)胞,A549和H1650細(xì)胞系過表達(dá)GAS5后細(xì)胞的增殖速度減慢(P0.05),而SPC-A1細(xì)胞系中干擾GAS5表達(dá)后細(xì)胞增殖速度較對照組細(xì)胞增加(P0.05)。平板克隆實(shí)驗(yàn)中,GAS5表達(dá)增高后細(xì)胞形成的克隆無論數(shù)目還是大小均較對照組低(P0.05),而GAS5干擾組克隆形成能力較對照組細(xì)胞明顯增加(P0.05)。提示GAS5具有降低細(xì)胞群體依賴性和增殖能力的作用。同時流式技術(shù)檢測A549和H1650細(xì)胞周期進(jìn)程結(jié)果顯示,GAS5表達(dá)增高的細(xì)胞呈現(xiàn)明顯的細(xì)胞周期G1/G0期阻滯,增殖速率變慢(P0.05)。流式技術(shù)檢測A549和H1650細(xì)胞系凋亡結(jié)果顯示,增加GAS5表達(dá)量可明顯增加凋亡細(xì)胞數(shù)量,尤其是早凋細(xì)胞的數(shù)量(P0.05)。TUNEL對凋亡細(xì)胞的核DNA中產(chǎn)生的3'-OH末端進(jìn)行原位標(biāo)記,結(jié)果同樣顯示,相較于對照組,GAS5過表達(dá)組熒光標(biāo)記率較高(P0.05)。而Transwell實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,與對照組細(xì)胞相比,A549細(xì)胞系過表達(dá)GAS5后遷移細(xì)胞數(shù)和侵襲細(xì)胞數(shù)均無明顯變化(P0.05)。Western blot檢測GAS5表達(dá)增高后可能調(diào)控的下游分子結(jié)果顯示與對照組相比,GAS5表達(dá)增高后抑癌基因P53表達(dá)水平及其下游靶基因P21升高而轉(zhuǎn)錄因子E2F1和細(xì)胞周期蛋白cyclinD1表達(dá)水平下降(P0.05),但qRT-PCR檢測兩組P53和E2F1 mRNA的變化顯示GAS5不能使P53和E2F1 mRNA表達(dá)水平改變(P0.05)。此外,對既往已報道的GAS5下游調(diào)控分子進(jìn)行qRT-PCR檢測發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡抑制因子2(cellular inhibitor of apoptosis 2,cIAP2)和血清/糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶 1(serum/glucocorticoid-regulated kinase 1,SGK1)表達(dá)水平無明顯變化(P0.05)。4.GAS5表達(dá)增高可抑制NSCLC成瘤性:2周后GAS5表達(dá)增高組的皮下瘤結(jié)節(jié)體積較對照組小(0.0323cm3 vs 0.727cm3,P=0.00048),腫瘤重量也較低(0.085g vs0.457g,P=0.00118)。QRT-PCR檢測瘤體GAS5表達(dá)水平顯示,GAS5過表達(dá)組皮下瘤體組織中GAS5表達(dá)水平是對照組22.7倍(P0.05)。隨后對兩組皮下瘤組織行HE和Ki-67染色結(jié)果顯示與對照組相比,GAS5過表達(dá)組Ki-67陽性率較對照組明顯降低。上述活體動物水平實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)GAS5能顯著抑制NSCLC細(xì)胞的腫瘤形成能力。結(jié)論與意義1.GAS5表達(dá)缺失是NSCLC發(fā)生發(fā)展過程中的重要因素,GAS5可能為潛在的NSCLC診斷分子標(biāo)志物:臨床標(biāo)本檢測提示GAS5表達(dá)與NSCLC患者腫瘤大小、TNM分期相關(guān),其表達(dá)降低是NSCLC發(fā)生發(fā)展的重要因素。由于GAS5在晚期NSCLC患者組織標(biāo)本中表達(dá)量較早期患者低,故其也可能是潛在的NSCLC診斷分子標(biāo)志物。2.GAS5證實(shí)通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控抑癌基因P53和轉(zhuǎn)錄因子E2F1表達(dá)水平,抑制NSCLC細(xì)胞增殖,促進(jìn)NSCLC細(xì)胞凋亡:GAS5表達(dá)增高后體外能通過P53依賴和非依賴途徑有效的增加NSCLC細(xì)胞G1期阻滯,抑制NSCLC細(xì)胞增殖和克隆形成能力且增加細(xì)胞凋亡,從而發(fā)揮抑癌基因的功能。這為闡明NSCLC分子機(jī)制提供了新的理論基礎(chǔ)。3.通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)GAS5抑制裸鼠皮下瘤生長:GAS5表達(dá)增高后明顯抑制裸鼠皮下種植腫瘤的生長,降低瘤體重量和Ki-67陽性率。這為抑制NSCLC增殖提供新的有效治療靶點(diǎn),具有臨床轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化前景。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R734.2

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9 胡世霖;非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)辨證分型與Napsin A、TTF-1在肺癌組織中表達(dá)的相關(guān)性研究[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

10 王婷婷;細(xì)胞因子活化殺傷細(xì)胞治療非小細(xì)胞肺癌臨床研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

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本文編號：1752983