本文選題：遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤　切入點(diǎn)：HME　出處：《第二軍醫(yī)大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：第一部分特殊類型的遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤患者的臨床研究目的:對(duì)臨床工作中發(fā)現(xiàn)的一例較少見的瘤體巨大且有惡變傾向的遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤患者進(jìn)行臨床治療及組織病理學(xué)和家系研究,采集瘤體標(biāo)本、研究其臨床病理類型,驗(yàn)證是否存在惡變、獲得家系遺傳圖譜。方法:臨床工作中發(fā)現(xiàn)一位遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤患者,患者膝部、踝部等多處腫瘤,特別是在其右胸前、腋下和肩胛部有一巨大腫瘤,籃球般大小,生長(zhǎng)多年,近年生長(zhǎng)加速,通過病史詢問,發(fā)現(xiàn)患者家系中大多數(shù)成員存在類似情況,繪制出家系遺傳圖譜;完善患者入院資料,進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查及相關(guān)術(shù)前檢查,制定完善的手術(shù)方案,對(duì)先證者行手術(shù)治療;切除腫瘤組織留備病理學(xué)檢查;對(duì)患者的腫瘤組織切割成合適大小,石蠟包埋固定,然后用切片機(jī)切片,HE染色后放于載玻片上觀察,得到病理圖像。結(jié)果:家系病史調(diào)查證實(shí)這是一個(gè)遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤病家族,該患者為先證者�；颊呱钣谕畋钡囊粋�(gè)山村,環(huán)境相對(duì)封閉,家族四代28人中有8人為患者,同村其它家族無(wú)同樣或類似患者。該HME家族遺傳特征明顯,腫瘤生物學(xué)特征活躍,先證者祖父死于類似的腫瘤,先證者父親全身多處腫瘤,踝、膝部腫瘤基底寬大,破壞關(guān)節(jié),有惡變的臨床表現(xiàn);患者術(shù)前檢查完善,手術(shù)過程順利,術(shù)中探查見該先證者(手術(shù)患者)腫瘤組織巨大,蔓延至右胸前、腋下和肩胛部,質(zhì)硬,表面粗糙,對(duì)周圍正常組織(神經(jīng)、血管、正常骨組織等)造成不同程度壓迫,有畸形表現(xiàn)。術(shù)后病理結(jié)果證實(shí)該患者(先證者)為骨軟骨瘤病,部分瘤體組織有軟骨肉瘤樣惡變。結(jié)論:本項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)的遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤(HME)家系較其它家系有很大不同,主要表現(xiàn)在:患病人數(shù)多,患者腫瘤普遍較大,惡性型生長(zhǎng),較以往發(fā)現(xiàn)的骨軟骨瘤家系有很大不同,提示我們?cè)摷蚁蹬c一般HME家系不同,可能存在某種較強(qiáng)的或尚未知的致病基因。第二部分基因研究目的:通過對(duì)臨床工作過程中發(fā)現(xiàn)的一例少見的、惡性變的遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤病(HME)進(jìn)行基因?qū)W研究,并與目前已知的遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤病致病基因相比對(duì),初步探索其相應(yīng)的致病機(jī)理。方法:征得先證者、先證者父母(父親為患者,母親為正常人)和先證者叔叔(患者)同意,抽取4份外周血,提取基因組DNA,隨后分別對(duì)EXT-1和EXT-2的每一個(gè)外顯子通過PCR進(jìn)行了擴(kuò)增;對(duì)擴(kuò)增出的EXT-1和EXT-2的這些外顯子進(jìn)行sanger測(cè)序,以證明在EXT1和EXT2基因編碼序列中是否發(fā)現(xiàn)突變;進(jìn)一步對(duì)先證者、先證者父母(父親為患者,母親為正常人)外周血及患者腫瘤組織的EXT-1和EXT-2啟動(dòng)子區(qū)甲基化狀態(tài)進(jìn)行了檢測(cè),從而證明這兩個(gè)基因啟動(dòng)子區(qū)是否存在甲基化異常;將先證者,其父親(患者)和母親血液細(xì)胞的基因組DNA及先證者腫瘤組織基因組DNA進(jìn)行全基因組測(cè)序并對(duì)在先證者外周血、其腫瘤組織及其父親(同為患者)外周血中共同存在的突變基因進(jìn)行生物信息學(xué)分析,根據(jù)突變位點(diǎn)在基因組序列中的保守性,相應(yīng)的蛋白質(zhì)氨基酸保守性,對(duì)這些突變引發(fā)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)變化和功能影響進(jìn)行計(jì)算評(píng)估。并參照千人基因計(jì)劃公開的基因組各基因的突變頻率,進(jìn)行突變基因的信號(hào)通路富集信息分析。結(jié)果:對(duì)其中多名患者的EXT1和EXT2基因編碼區(qū)進(jìn)行測(cè)序,發(fā)現(xiàn)并沒有突變。對(duì)這兩個(gè)基因的啟動(dòng)子區(qū)的甲基化進(jìn)行檢測(cè),也沒有發(fā)現(xiàn)任何異常。因此,在這個(gè)HME家系中,EXT1-2基因表達(dá)情況為野生型,這為開展HME新致病基因的篩選提供了稀缺的臨床材料。隨后,我們對(duì)這個(gè)家系的數(shù)個(gè)樣品進(jìn)行了二代全基因組測(cè)序,測(cè)序結(jié)果表明4-羥脯氨酸的降解信號(hào)通路存在顯著異常,主要集中在HOGA-1基因的突變上。結(jié)論:遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤的致病基因復(fù)雜,確實(shí)存在EXT基因野生型的HME患者,且EXT基因野生型的患者更有可能引起更嚴(yán)重的并發(fā)癥甚至惡變可能。對(duì)部分家系樣本的研究結(jié)果表明4-羥基-2-酮戊二酸醛縮酶基因(HOGA-1)存在明顯異常,提示該4-羥脯氨酸相關(guān)信號(hào)通路及其關(guān)鍵調(diào)控基因HOGA-1突變可能為遺傳性多發(fā)性骨軟骨瘤(HME)新的致病機(jī)制。
[Abstract]:Objective : To study the clinical study of patients with hereditary multiple osteochondroma in the first part of patients with hereditary multiple osteochondroma . In this study , we studied the methylation status of EXT1 and EXT - 2 promoter regions in peripheral blood and tumor tissues of patients with hereditary multiple osteochondromatosis ( HME ) . The expression of EXT1 - 2 gene is wild type , which provides a rare clinical material for the screening of new pathogenic genes of HME .

【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R738

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1724593