本文選題：血管生成抑制劑　切入點：卵巢癌　出處：《山東大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：研究背景卵巢癌是女性生殖器官常見惡性腫瘤之一,世界范圍內(nèi)每年約新增225,000例患者,且有約140,200位女性死于該病,占全球女性生殖系統(tǒng)腫瘤死亡原因的首位。超過70%的卵巢癌患者在疾病晚期才得以診斷。近年來卵巢癌的治療有了長足的進(jìn)展,出現(xiàn)了以鉑類和紫杉烷類為代表的有效化療藥物,但是患者的5年生存率并未得到明顯改善,Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌患者的5年生存率仍低于30%～40%,且雖然大部分患者對初始的手術(shù)治療及術(shù)后的輔助化療反應(yīng)率較高,但多數(shù)患者將經(jīng)歷疾病復(fù)發(fā),需要進(jìn)一步化療,進(jìn)而化療耐藥并死于該病。復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療仍是婦科腫瘤醫(yī)師面臨的巨大挑戰(zhàn)。隨著現(xiàn)代生物學(xué)的進(jìn)展,卵巢癌的靶向治療逐漸引起關(guān)注。其中,血管生成抑制劑治療卵巢癌在多項臨床試驗中取得了顯著的抗腫瘤活性。血管生成在卵巢癌病理生理方面發(fā)揮了重要的作用,其生成程度與卵巢癌的臨床過程直接相關(guān)。卵巢癌預(yù)后差與腫瘤新生血管密集密切相關(guān),這就為血管生成抑制劑靶向治療卵巢癌提供了基礎(chǔ)。血管生成抑制劑是指能抑制或破壞新生血管形成,阻止腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的藥物的統(tǒng)稱。近期,已有多個評價血管生成抑制劑治療卵巢癌有效性和耐受性的臨床試驗,多數(shù)臨床試驗證實了血管生成抑制劑可顯著延長卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期,但其對總生存期的影響尚存在較大爭議。研究目的通過meta分析,評價血管生成抑制劑治療卵巢癌的無進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)及客觀緩解率(ORR),探討血管生成抑制劑治療卵巢癌的有效性,為血管生成抑制劑臨床合理應(yīng)用及適宜患者選擇提供依據(jù)。資料與方法應(yīng)用計算機(jī)技術(shù)檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫(包括Pubmed數(shù)據(jù)庫、Cochrane library數(shù)據(jù)庫、MEDLINE數(shù)據(jù)庫及Embase數(shù)據(jù)庫)旨在檢索出所有相關(guān)的評價血管生成抑制劑治療卵巢癌有效性的隨機(jī)對照研究(RCTs),檢索文獻(xiàn)的語言種類僅設(shè)置為英文,檢索時間為自建庫起至2016年9月。檢索研究的試驗組是血管生成抑制劑聯(lián)合化療組或化療后血管生成抑制劑單藥維持治療組,對照組為僅行化療組或安慰劑治療組(即不應(yīng)用血管生成抑制劑組)。開始檢索前嚴(yán)格設(shè)定文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn),嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)納入與排除文獻(xiàn)。相關(guān)觀察指標(biāo)為應(yīng)用血管生成抑制劑治療的卵巢癌患者的PFS、OS及ORR。根據(jù)入選研究的異質(zhì)性,采用軟件STATA 11.0的固定或隨機(jī)效應(yīng)模型計算HR或OR值及其95%可信區(qū)間。研究結(jié)果本Meta分析共納入15個RCTs,包括10個三期臨床試驗,5個二期臨床試驗,共9359例卵巢癌患者�？傮w分析發(fā)現(xiàn)血管生成抑制劑治療組較對照組顯著延長了卵巢癌患者的PFS(HR=0.71,95%CI:0.62-0.81;P0.001;隨機(jī)效應(yīng)模型)及OS(HR=0.92,95%CI:0.86-0.98;P=0.008;固定效應(yīng)模型)并顯著提高了患者的 ORR(OR=1.74,95%CI:1.27-2.39;P=0.001;隨機(jī)效應(yīng)模型)。為進(jìn)一步探討適宜的血管生成抑制劑的應(yīng)用策略并為選擇具有最大獲益潛能的卵巢癌患者提供依據(jù),本研究將患者分層后行亞組分析,結(jié)果顯示:①血管生成抑制劑用于初治或復(fù)發(fā)性卵巢癌患者:兩試驗組PFS均較對照組明顯延長,差異有統(tǒng)計學(xué)學(xué)意義(初治:HR=0.88,95%CI:0.79-0.98;P=0.020;復(fù)發(fā):HR=0.58,95%CI:0.52-0.65;P0.001);僅在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中,應(yīng)用血管生成抑制劑治療顯著延長了患者的OS(初治:HR=0.98,95%CI:0.90-1.06;P=0.620;復(fù)發(fā):HR=0.84,95%CI:0.76-0.92;P0.001)。按照鉑類敏感復(fù)發(fā)和鉑類耐藥復(fù)發(fā)進(jìn)一步將復(fù)發(fā)性卵巢癌患者分層后,結(jié)果顯示:血管生成抑制劑治療組的PFS及OS在鉑類敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌和鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中均較對照組顯著延長,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(鉑類敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌:PFS:HR=0.56,95%CI:0.48-0.64;P0.001;OS:HR=0.86,95%CI:0.76-0.98;P=0.027;鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌:PFS:HR=0.54,95%CI:0.41-0.71;P0.001;OS:HR=0.84,95%CI:0.71-0.98;P=0.029)。②依據(jù)血管生成抑制劑的應(yīng)用策略分層后,結(jié)果顯示:血管生成抑制劑聯(lián)合化療并血管生成抑制劑維持治療可顯著延長卵巢癌患者的PFS(HR=0.66,95%CI:0.57-0.76;P0.001)及 OS(HR=0.89,95%CI:0.83-0.96;P=0.001)。而僅將血管生成抑制劑用作化療后的維持治療并不能延長卵巢癌患者的PFS(HR=0.88,95%CI:0.70-1.11;P=0.298)也不能延長 OS(HR=1.03,95%CI:0.90-1.18;P=0.706)。③依據(jù)血管生成抑制劑的作用機(jī)制分層后,結(jié)果顯示:3類血管生成抑制劑均較對照組顯著延長卵巢癌患者的PFS(Bev組:HR=0.64,95%CI:0.50-0.82;P0.001;AMG386 組:HR=0.68,95%CI:0.59-0.78;P0.001;TKI 組:HR=0.76,95%CI:0.62-0.93;P0.001)。至于 OS,結(jié)果顯示僅應(yīng)用 Bev(HR=0.91,95%CI:0.84-0.99;P=0.025)及 AMG386(HR=0.81,95%CI:0.67-0.99;P=0.036)治療的卵巢癌患者的OS較對照組顯著延長,而TKI治療組的卵巢癌患者的OS較對照組無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(HR=0.97,95%CI:0.87-1.08;P=0.603)。研究結(jié)論以上結(jié)果表明,血管生成抑制劑可顯著延長卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期及總生存期,提高客觀緩解率,改善臨床結(jié)局;但血管生成抑制劑的應(yīng)用在獲益的同時增加了治療相關(guān)的不良反應(yīng),最適宜受益人群仍不明確,且費用較高,因此血管生成抑制劑在臨床的應(yīng)用應(yīng)持慎重態(tài)度。本研究進(jìn)一步行亞組分析,結(jié)果提示抗血管生成藥物的應(yīng)用策略不同,卵巢癌患者的生存獲益亦不相同,未來還需要更多設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗來指導(dǎo)臨床合理應(yīng)用此類藥物,并篩選出具有最大獲益潛能的適宜患者,實現(xiàn)卵巢癌的個體化治療。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R737.31

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