本文選題：p66Shc　切入點：結(jié)直腸癌　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究背景及目的結(jié)腸癌是一種人類高發(fā)的惡性腫瘤,在全球惡性腫瘤發(fā)病率中位居第三位,其死亡率居惡性腫瘤死因的第二位,是男性罹患的第四大惡性腫瘤,女性所患惡性腫瘤中結(jié)直腸癌居第三位,2014年國際癌癥研究機構(gòu)在全球范圍內(nèi)涉及184個國家的多種常見惡性腫瘤的調(diào)查結(jié)果顯示,美國2014年結(jié)直腸癌新增病例約96,830例,死亡人數(shù)39,590例,由此可見目前發(fā)達國家的結(jié)直腸癌的治療效果亦不盡如人意,在我國結(jié)直腸癌是威脅人民健康的第五大惡性腫瘤,近10余年,我國的結(jié)腸癌發(fā)病率、死亡率一直呈上升趨勢,患者的5年生存率也徘徊不前。目前,早期結(jié)直腸癌患者可以通過根治性手術(shù)得到治療,并獲得較好的預(yù)后,但是由于非侵入性檢查對于空腔臟器的不敏感性以及結(jié)腸鏡無癥狀篩查理念的未被普及等因素的影響下,大多結(jié)直腸癌患者被檢出時病變已經(jīng)發(fā)展至中晚期,目前對于中晚期結(jié)直腸癌的臨床治療技術(shù)仍不完善,因此,開發(fā)研究進展期結(jié)直腸癌的治療方法,干預(yù)結(jié)直腸癌進一步發(fā)展,提高晚期結(jié)直腸癌患者的生存率,延長其生存期勢在必行,是結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域的重點。迄今為止,研究報道提示SHC家族共有四個基因成員構(gòu)成,分別是ShcA, ShcB, ShcC, ShcD。其中,在哺乳動物的ShcA蛋白家族編碼三個主要成員,分別是p46Shc, p52Shc, p66Shc,三個亞單位接受不同的細(xì)胞信號的調(diào)控,執(zhí)行不同的生理功能,三者均有高度保守的C端區(qū)域,都有磷酸酪氨酸結(jié)合區(qū)(PTB),富含脯氨酸的同源結(jié)構(gòu)域(CH1) ,Src同源結(jié)構(gòu)域(SH2),除卻上述三個相同的結(jié)構(gòu)特點外,p66Shc還有不同于其它兩者的獨有結(jié)構(gòu),其所特有的結(jié)構(gòu)是N端脯氨酸富集區(qū)CH2,該區(qū)域包含細(xì)胞色素C的結(jié)合域,在36位含有磷酸絲氨酸位點,該位點是一個潛在的磷酸化位點,已有研究表明,3種蛋白(p46Shc, p52Shc, p66Shc)均具有調(diào)節(jié)酪氨酸激酶受體信號傳導(dǎo)通路的作用,該功能極有可能在促進細(xì)胞有絲分裂及惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中承擔(dān)重要作用,而p66Shc因其獨特的CH2區(qū)域,因此具有更為獨特的功能。已有的研究證實p66Shc主要存在于胞質(zhì)中,小部分定位于線粒體,p66Shc在多種惡性腫瘤細(xì)胞中均呈高表達狀態(tài),如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等。在腫瘤與信號通路的研究提示,p66Shc適配蛋白參與多條信號通路,諸如激活Ras有絲分裂信號通路,參與磷脂酰肌醇3-激酶/蘇氨酸激酶(phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)信號通路等。在過去的20年里,對Shc蛋白家族的亞型、結(jié)構(gòu)、信號通路、致癌分子機制等生理功能的研究取得了重大進展,但仍有許多問題尚待解決。眾所周知,PI3K/Akt通路是一條被廣泛認(rèn)可的重要的信號通路,在此信號通路中的PI3K,其屬于磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)家族,是該家族中研究最廣泛的一個成員。在哺乳動物細(xì)胞中,PI3K參與多種細(xì)胞內(nèi)生物過程,如細(xì)胞周期進程、細(xì)胞生長、運動、粘附及存活,其與下游的調(diào)控分子Akt蛋白共同構(gòu)成PI3K/Akt信號通路,該條通路與人類惡性腫瘤密切相關(guān),在該信號通路中任何參與調(diào)控信號傳導(dǎo)的蛋白質(zhì)發(fā)生異常都可能會導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化,同時研究發(fā)現(xiàn),上述過程的失控與腫瘤細(xì)胞的遠處轉(zhuǎn)移、微環(huán)境黏附、腫瘤血管生成以及細(xì)胞外基質(zhì)的降解等密切相關(guān)。與所有的信號傳導(dǎo)通路相同的是,PI3K /Akt信號通路接受到信號后,PI3K被激活,活化后的PI3K首先在細(xì)胞膜上產(chǎn)生第二信使PIP3,然后PIP3與細(xì)胞內(nèi)的下游信號蛋白Akt和磷酸化依賴型蛋白激酶1(PDK1)結(jié)合,之后Akt蛋白的S308發(fā)生磷酸化最終引起Akt的活化,活化的Akt可以通過磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白Bad、Caspase-9等效應(yīng)蛋白,進而發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞的生理過程的作用。Akt也能通過直接磷酸化促凋亡蛋白Bad來促進細(xì)胞的生存。Bad是Bcl-2家族中的一個促凋亡蛋白,它通過結(jié)合和拮抗Bcl-2來促進細(xì)胞凋亡(Apoptosis)。Akt能直接使Bad與胞質(zhì)中的蛋白螯合,從而終止Bad在線粒體膜上對Bcl-2的拮抗作用,使得被釋放后的Bcl-2,恢復(fù)抗細(xì)胞凋亡的功能。最近的研究提示,Akt通路通過Mdm-2-p53功能通路參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié),眾所周知,p53是經(jīng)典的抑癌基因,然而當(dāng)Mdm-2以單體形式進入細(xì)胞核后可與p53結(jié)合,促進其降解,因此Mdm-2可以抑制p53的功能,從而進一步影響細(xì)胞周期的進行,然而Mdm-2是Akt的下游作用底物,因此推測PI3K/Akt/Mdm-2/p53通路是一條調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的重要通路。眾多的研究表明,PI3K/Akt通路在多種惡性腫瘤組織中被激活及過表達,諸如胃癌、乳腺癌、胰腺癌等,PI3K/Akt通路能夠抑制許多腫瘤抑制蛋白的表達,諸如Bad, FOXO轉(zhuǎn)錄因子等,Akt可以通過磷酸化作用活化Bad,活化后的Bad與Bcl-2解離,從而使Bcl-2發(fā)揮抗凋亡作用,因此,阻斷PI3K/Akt通路可能對于抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進其凋亡有重要意義。在關(guān)于乳腺癌、前列腺癌的研究中表明,p66Shc參與了細(xì)胞的線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過程,多數(shù)報道認(rèn)為p66Shc通過氧化應(yīng)激過程參與了腫瘤細(xì)胞抗凋亡過程,在我們的前期實驗中表明,p66Shc有促進結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖及抗凋亡作用,而且預(yù)實驗結(jié)果提示p66Shc的表達水平與Bcl-2蛋白家族、蛋白水解酶存在相關(guān)關(guān)系,因此提出假說考慮p66Shc的通過PI3K/ Akt/Mdm-2/p53通路參與調(diào)控結(jié)直腸癌的增殖和凋亡過程。在我們的實驗研究中,首先檢測驗證了p66Shc在結(jié)直腸癌組織及結(jié)直腸細(xì)胞株中的表達水平,其次通過干擾其表達進一步研究p66Shc沉默后對結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖、凋亡的影響,最后檢測PI3K/Akt/Mdm-2/p53通路中的凋亡相關(guān)蛋白的表達變化,旨在探討p66Shc對結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖、凋亡的影響及信號調(diào)控通路的調(diào)控機制,為臨床干預(yù)進展期結(jié)直腸癌的增殖、凋亡提供理論實驗基礎(chǔ)。研究方法1. p66Shc在結(jié)直腸癌組織及細(xì)胞株中的表達采用實時定量PCR技術(shù)(RT-PCR)與免疫印跡(Western blot)技術(shù)檢測30例結(jié)直腸癌組織和癌旁組織中p66Shc的表達。檢測細(xì)胞株(NCM460. HCT8、HCT116、SW620、CaC02)中p66Shc的表達水平。(NCM460是正常結(jié)腸上皮細(xì)胞,其余四株是結(jié)直腸癌細(xì)胞)。2.干擾結(jié)腸癌細(xì)胞株HCT8中的p66Shc的表達(1)利用生物信息在線網(wǎng)站Ambion、Genesil、Genecard設(shè)計RNAi序列。(2)生物技術(shù)公司合成si-p66Shc,運用RNA干擾技術(shù)沉默HCT8中的p66Shc的表達。(3) RT-PCR、Western blot技術(shù)檢測干擾效果。3.干擾p66Shc的表達對結(jié)直腸細(xì)胞增殖、凋亡的影響(1)運用CCK-8細(xì)胞增殖實驗,檢測干擾p66Shc對HCT8細(xì)胞增殖的影響。(2)運用流式細(xì)胞技術(shù)AnnexinV-FITC方法,檢測干擾p66Shc對HCT8細(xì)胞凋亡的影響。4. p66Shc調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌細(xì)胞信號通路的初步研究(1)干擾p66Shc對結(jié)直腸癌細(xì)胞中凋亡相關(guān)蛋白的影響運用Western blot法檢測HCT-8干擾后的細(xì)胞中細(xì)胞凋亡蛋白caspase-3、 caspase-9、Bax、Bcl-2的表達變化。(2)干擾p66Shc對PI3K-AKT信號通路相關(guān)蛋白的影響運用Western blot法檢測干擾后p-PI3K、PI3K、p-AKT、AKT、p-Mdm-2、 p53表達變化。5.流式細(xì)胞儀檢測干擾p66Shc后對HCT-8細(xì)胞周期的影響6.統(tǒng)計學(xué)方法研究中所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。定量數(shù)值采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation,SD)表示。其中組織的RT-PCR結(jié)果ACt的比較采用配對樣本t檢驗(Paired-Sample t text)。實驗過程中RT-PCR實驗結(jié)果采用單因素方差分析(One-Way ANOVA)法進行統(tǒng)計分析。CCK-8體外增殖實驗采用方差分析和單因素方差分析法進行分析。所有統(tǒng)計學(xué)結(jié)果P0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。研究結(jié)果1. p66Shc在結(jié)直腸癌組織和細(xì)胞中呈高表達狀態(tài)與腫瘤的增殖、生長有關(guān)(1) 實時定量PCR技術(shù)(RT-PCR)檢測結(jié)果顯示30例結(jié)直腸癌組織中p66Shc的表達高于癌旁組織(P0.05)。(2) 實時定量PCR技術(shù)(RT-PCR)、免疫印跡(Western blot)技術(shù)檢測細(xì)胞株(NCM460、HCT8、HCT116、SW620、CaCO2)中的p66Shc的表達,在結(jié)直腸癌細(xì)胞株中的p66Shc的表達高于正常結(jié)腸上皮細(xì)胞(NCM460)(P0.05),其中HCT8細(xì)胞株中p66Shc的表達最為顯著(P0.01)。2.干擾p66Shc的表達對結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖、凋亡的影響(1) 成功干擾HCT-8細(xì)胞中p66Shc的表達后,CCK-8體外增殖實驗表明,Control組、si-scramble組、si-p66Shc組各組的細(xì)胞增殖能力有顯著差異(P0.01),si-p66Shc組在干擾后的第3-6天,細(xì)胞的增殖被顯著抑制(P0.05)。(2) 干擾HCT-8細(xì)胞中p66Shc的表達后,與si-scramble相比si-p66Shc組的活細(xì)胞數(shù)有所減少(si-scramble組97.0%,si-p66Shc組84.8%,P0.05),兩組間凋亡細(xì)胞差異顯著(si-scramble組0.112%,si-p66Shc組0.159%,P0.05),數(shù)據(jù)表明干擾p66Shc的表達促進結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡。3.p66Shc調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌細(xì)胞信號通路的初步研究(1) 流式細(xì)胞儀分析干擾p66Shc對HCT8細(xì)胞周期的影響在本部分實驗中運用流式細(xì)胞儀技術(shù)檢測了干擾p66Shc后,對HCT8的細(xì)胞周期的影響,研究結(jié)果表明,干擾后的細(xì)胞較之對照組G0/G1期細(xì)胞比例明顯增加(P0.01),而G2/M期細(xì)胞比例顯著減少(P0.05),由此印證了干擾p66Shc可以使結(jié)直腸癌細(xì)胞停滯在G0/G1期。(2) Western blot法檢測p66Shc干擾后的HCT8中凋亡相關(guān)蛋白表達Western blot法檢測Control、si-scramble、si-p66Shc三組結(jié)直腸癌細(xì)胞中蛋白水解酶(Caspase-3, Caspase-9)、促凋亡蛋白Bax、抗凋亡蛋白Bcl-2的表達,在實驗結(jié)果中我們可以看到,當(dāng)結(jié)直腸癌細(xì)胞株中的p66Shc被干擾后,Caspase-3, Caspase-9,促凋亡蛋白Bax表達水平顯著增加(P0.01),同時,觀察到抗凋亡蛋白Bcl-2的表達水平顯著下降(P0.01)。(3) p66Shc干擾對PI3K-AKT信號通路相關(guān)蛋白的影響在本部分的研究中發(fā)現(xiàn),在p66Shc被干擾后,HCT8中PI3K、AKT的磷酸化作用被抑制,同時發(fā)現(xiàn)AKT的下游因子Mdm-2明顯受到抑制,然而,相反的p53的表達明顯增加。結(jié)果證實干擾p66Shc后通過PI3K/AKT/Mdm-2 /p53信號通路發(fā)揮抑制HCT8細(xì)胞的增殖的作用。結(jié)論1. p66Shc在結(jié)直腸癌組織中呈高表達,同樣在結(jié)直腸癌細(xì)胞株用亦呈高表達,初步推斷p66Shc在結(jié)直腸癌的發(fā)病過程中發(fā)揮促癌作用。2.干擾p66Shc表達可以抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖,同時促進結(jié)直腸癌細(xì)胞的凋亡。提示通過干擾p66Shc對于控制腫瘤細(xì)胞的增殖具有重要意義。3.干擾p66Shc表達可以使結(jié)直腸癌細(xì)胞周期停滯在G1期,印證了p66Shc對于結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖過程的作用。4.干擾p66Shc表達后HCT8中Caspase-3, Caspase-9,促凋亡蛋白Bax表達水平顯著增加,PI3K、AKT的磷酸化作用被抑制,AKT的下游因子Mdm-2表達下調(diào),然而,p53的表達明顯增加。因此分析認(rèn)為,干擾p66Shc表達后在HCT8中通過PI3K/AKT/Mdm-2/p53信號通路實現(xiàn)了細(xì)胞調(diào)控。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R735.3

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8 王靜;TL1A在結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌動物模型中作用的初步探討[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

9 吳哲;Th17細(xì)胞在TL1A調(diào)控結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌中作用的初步研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

10 肖華旭;通過microRNA-155下調(diào)SOCS-1在結(jié)直腸癌的表達促進其轉(zhuǎn)移和侵襲[D];川北醫(yī)學(xué)院;2015年

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本文編號：1705296