本文選題：乳腺癌　切入點(diǎn)：增殖　出處：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：在全世界女性的所有惡性腫瘤中,乳腺癌的發(fā)病率位居第一。盡管中國女性乳腺癌的發(fā)病率相對較低,但近年來,其發(fā)病率的增長速度逐年加快,是全世界的兩倍多,特別是在城市地區(qū)。目前,乳腺癌在中國女性全部惡性腫瘤的發(fā)病率中也位居第一,在全部女性惡性腫瘤導(dǎo)致的死因中,乳腺癌處于第六位。侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤主要的不良生物學(xué)特征。許多癌癥患者的死因也正是此。但目前對乳腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移的具體過程尚不完全清楚。因此,進(jìn)一步明確乳腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移的機(jī)制,對乳腺癌的治療和預(yù)防具有重要的意義。惡性腫瘤從形成到擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移的過程是一個多水平、多因素參與的極其復(fù)雜的過程。其中癌基因在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中具有關(guān)鍵的作用。因此,探尋新的基因或重新認(rèn)識原有基因的新功能,可以為深入了解惡性腫瘤的形成、侵襲和轉(zhuǎn)移的具體過程;尋找最為有效的治療靶點(diǎn)等提供有效幫助。轉(zhuǎn)化生長因子-β可以誘導(dǎo)LIMK2作為連接體蛋白,使其具有促進(jìn)形態(tài)發(fā)生,細(xì)胞增殖,黏附,遷移,分化和炎癥作用。在人類許多惡性腫瘤組織中都檢測到LIMK的過表達(dá)。目前,乳腺癌組織中LIMK2的表達(dá)情況、LIMK2與腫瘤臨床病理參數(shù)及患者預(yù)后的關(guān)系仍無統(tǒng)一意見。而且,對LIMK2的調(diào)控機(jī)制知之甚少。針對以上問題,本研究試圖運(yùn)用免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry,IHC)的方法,檢測了我科212例乳腺腫瘤組織標(biāo)本中LIMK2蛋白的表達(dá)情況,探討LIMK2與腫瘤臨床病理參數(shù)及患者的預(yù)后是否有關(guān)聯(lián)。采用q PCR和western blot、過表達(dá)和干擾等技術(shù)初步探討LIMK2在乳腺癌中的生物學(xué)作用及分子機(jī)制。通過上述實驗試圖初步闡述在乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移過程中LIMK2所起的作用及其作用機(jī)理,為初步揭示LIMK2在乳腺癌中的侵襲性行為提供實驗數(shù)據(jù)據(jù),探討LIMK2是否能作為治療乳腺癌的新的分子靶點(diǎn)。實驗方法和主要結(jié)果1.乳腺惡性腫瘤標(biāo)本中LIMK2與患者臨床病理參數(shù)和預(yù)后的關(guān)聯(lián)方法:運(yùn)用免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry,IHC)的方法,檢測了我科212例乳腺腫瘤組織標(biāo)本中LIMK2蛋白的表達(dá)情況,探討LIMK2與腫瘤臨床病理參數(shù)及患者的預(yù)后是否有關(guān)聯(lián)。結(jié)果:LIMK2主要表達(dá)于乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì),很少見于細(xì)胞核中。LIMK2的表達(dá)與患者年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤的病理類型和TNM分期無關(guān)(P0.05)。但是,LIMK2的高表達(dá)與乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腫瘤的組織學(xué)分級相關(guān)(P0.05)。乳腺癌患者中高表達(dá)LIMK2較低表達(dá)LIMK2者其生存率顯著降低。另外,腫瘤大小(HR:5.27;95%CI:1.61-17.20;P=0.01),TNM分期(HR:1.84;95%CI:1.01-3.33;P=0.04)和LIMK2高表達(dá)(HR:2.83;95%CI:1.63-4.93;P=0.00)是乳腺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。在乳腺癌的發(fā)生和進(jìn)展中,LIMK2可能起重要作用。LIMK2是乳腺癌預(yù)后不良的獨(dú)立因素之一。2.LIMK2在乳腺癌侵襲、轉(zhuǎn)移中的作用及作用機(jī)制的初步探討方法:利用基因敲低和過表達(dá)、q PCR、western blot等技術(shù),檢測LIMK2對乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移的作用,及探尋相關(guān)作用機(jī)制。結(jié)果:1.MCF-7、SUM159、MDA-MB-231細(xì)胞中均表達(dá)LIMK2,其中以SUM159細(xì)胞表達(dá)最高,MDA-MB-231細(xì)胞次之,MCF-7細(xì)胞表達(dá)最低;2.LIMK2在乳腺癌中是促癌基因,在敲低LIMK2后,乳腺癌的增殖、遷移、侵襲能力均減弱,而過表達(dá)后,乳腺癌的增殖、遷移、侵襲能力均增強(qiáng);3.LIMK2可增加乳腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移,作用途徑主要是通過失活下游分子cofilin。結(jié)論1、LIMK2可增加乳腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移,與乳腺癌的惡性程度相關(guān)。LIMK2可能是乳腺癌形成、發(fā)展中的癌基因。依據(jù)有:(1)LIMK2的高表達(dá)與乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腫瘤的組織學(xué)分級相關(guān)。乳腺癌患者中高表達(dá)LIMK2較低表達(dá)LIMK2者其生存率顯著降低。LIMK2是乳腺癌預(yù)后不良的獨(dú)立因素之一。(2)在侵襲力較強(qiáng)的三陰性乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞和SUM159細(xì)胞中,LIMK2的表達(dá)水平較高。而在惡性程度相對較低的乳腺癌MCF-7細(xì)胞中,LIMK2的表達(dá)水平較低。(3)敲低LIMK2后可減少M(fèi)DA-MB-231細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲潛能。而在MCF-7細(xì)胞中,過表達(dá)LIMK2基因可提高癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力。2、LIMK2可增加乳腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移,作用途徑主要是通過失活下游分子cofilin。
[Abstract]:In all malignant tumors of women all over the world, the incidence of breast cancer in the first place. Although the incidence of female breast cancer Chinese rate is relatively low, but in recent years, the incidence rate of growth accelerated year by year, which is more than two times around the world, especially in the area of the city. At present, the incidence of breast cancer in Chinese all the female malignant tumor rate also ranked first, in all female malignant tumor related deaths, breast cancer in sixth. The invasion and metastasis of malignant tumor is the main adverse biological characteristics. Many cancer patients the cause of death is this. But the process of invasion and metastasis of breast cancer is not completely clear. Therefore, to further clarify the mechanism of invasion and metastasis of breast cancer, has important significance to prevention and treatment of breast cancer. The malignant tumor from the formation to the diffusion transfer process is a multi level, multi factor and pole The complex process which oncogenes in the pathogenesis of breast cancer, which plays a key role in the development. Therefore, to explore new genes or new features to recognize the original gene, for in-depth understanding of the formation of malignant tumors, the specific process of invasion and metastasis; for providing effective help for the most effective therapeutic targets. Transforming growth factor beta can induce LIMK2 as the connecting body protein, which promotes morphogenesis, cell proliferation, adhesion, migration, differentiation and inflammation. In many human malignant tumor tissues were detected the expression of LIMK. At present, the expression of LIMK2 in breast cancer, the relationship between LIMK2 and tumor clinical pathology the parameters and prognosis of patients is still no unified opinion. Moreover, little is known on the regulation mechanism of LIMK2. To solve the above problems, this study attempts to use immunohistochemistry (immunohistochemistry, IHC) detection method The expression of LIMK2 protein of 212 cases of breast cancer tissues, to explore the LIMK2 and prognosis of tumor and the clinical pathological parameters of the patients are associated with Q. PCR and Western blot, over expression and interference technology to investigate the biological effect of LIMK2 in breast cancer and its molecular mechanism. Through the experiment tentatively this invasion and its mechanism of action of LIMK2 metastasis in breast cancer, and provide experimental data according to reveal the invasive behavior of LIMK2 in breast cancer, to investigate whether LIMK2 can be used as a new molecular target for the treatment of breast cancer. Related experimental methods and main results of the 1. breast cancer specimens and LIMK2 patients with clinical pathological parameters and prognosis: using immunohistochemistry (immunohistochemistry, IHC) method, the detection of LIMK2 protein in our department in 212 cases of breast tumor tissues expression To investigate, LIMK2 and prognosis of tumor and the clinical pathological parameters of the patients are related. Results: LIMK2 was mainly expressed in the cytoplasm of breast cancer cells, the expression is very rare in the nucleus.LIMK2 and patient age, gender, tumor location, tumor pathological type and TNM staging (P0.05). However, the high expression and breast LIMK2 cancer lymph node metastasis, distant metastasis and tumor histological grading (P0.05). The high expression of LIMK2 in breast cancer patients with low expression of LIMK2 the survival rate decreased significantly. In addition, the tumor size (HR:5.27; 95%CI: 1.61-17.20; P=0.01), TNM stage (HR:1.84; 95%CI:1.01-3.33; P=0.04) and high expression LIMK2 (HR:2.83; 95%CI:1.63-4.93; P=0.00) is an independent prognostic factor in patients with breast cancer. The occurrence and progression of breast cancer, LIMK2 may play an important role in the prognosis of breast cancer is.LIMK2 adverse independent factors of.2.LIMK2 in milk Cancer invasion, metastasis and preliminary study on the role of the mechanism methods: using gene knockdown and overexpression of Q, PCR, western, blot, LIMK2 detection of invasion and metastasis of breast cancer, and explore the related mechanism. Results: 1.MCF-7, SUM159, LIMK2 were expressed in MDA-MB-231 cells, which the highest expression of SUM159 cells, MDA-MB-231 cells, MCF-7 cells was the lowest; 2.LIMK2 in breast cancer is a cancer promoting gene knockdown of LIMK2 in breast cancer, proliferation, migration and invasion ability were weakened, and after the expression of breast cancer cell proliferation, migration and invasion ability were enhanced; 3.LIMK2 can increase breast cancer cell proliferation, invasion and migration pathways, mainly through inactivation of downstream molecules cofilin. conclusion 1, LIMK2 can increase breast cancer cell proliferation, invasion and migration, the malignant degree of breast cancer and breast cancer may be related to.LIMK2 formation, development Csllt. Based on: (1) the high expression of LIMK2 in breast cancer with lymph node metastasis, distant metastasis and tumor histological grade. High expression of LIMK2 in breast cancer patients with low expression of LIMK2 significantly decreased the survival rate of.LIMK2 is the independent factors of poor prognosis in breast cancer. A (2) in an aggressive three negative breast cancer MDA-MB-231 cells and SUM159 cells, the expression level of LIMK2 is higher. The breast cancer MCF-7 cells in the malignant degree is relatively low, the expression level of LIMK2 was low. (3) knockdown of LIMK2 can reduce MDA-MB-231 cell proliferation, migration and invasion potential. In MCF-7 cells, overexpression of LIMK2 gene can enhance cancer cell proliferation, migration and invasion of.2, LIMK2 can increase the proliferation of breast cancer cells, invasion and migration pathways, mainly through inactivation of downstream molecules cofilin.

【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R737.9

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