本文選題：肺癌　切入點：放化療　出處：《哈爾濱工業(yè)大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：在我國肺癌的發(fā)病率和死亡率均處于第一位。目前,手術(shù)、放療、化療仍然是肺癌主要的治療手段,但即使是相同病理類型和相同期別的患者依然存在巨大的療效差異。放化療治療腫瘤的核心機(jī)制是造成腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DN A損傷,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞不可逆死亡。因此了解DNA修復(fù)通路相關(guān)基因在腫瘤放化療中的作用具有重要意義。單核苷酸多態(tài)性(SNP)是遺傳變異的第三代分子標(biāo)記,主要用于疾病易感性和不同個體間藥物及治療方法的敏感性差異研究。截至目前,尚無較全面的DNA修復(fù)基因與放化療敏感性的研究。因此本文將從影響DNA修復(fù)的多個相關(guān)通路基因的多態(tài)性角度入手,進(jìn)行SNPs與放化療結(jié)果的關(guān)聯(lián)分析,探討基于DNA損傷修復(fù)通路基因SNP的肺癌療效差異。本研究首先對肺癌患者的樣本資料進(jìn)行系統(tǒng)的梳理,并分析了 NSCLC和SCLC的療效與各種臨床因素的關(guān)系。175例非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和147例小細(xì)胞肺癌(SCLC)的臨床數(shù)據(jù)特征并結(jié)合單因素和多因素臨床分析,證實了放化療敏感性是決定療效的關(guān)鍵因素。在獲得臨床數(shù)據(jù)支持的基礎(chǔ)上,利用數(shù)據(jù)庫篩查和文獻(xiàn)檢索,確定了用于研究的26個與DNA損傷修復(fù)相關(guān)的SNPs位點,并利用Sequenom MassARRAY iPLEX平臺進(jìn)行SNP基因分型,最終獲得260例中國北方放化療肺癌患者的26個SNPs位點的基因型。以HapMap網(wǎng)站上的中國漢族SNP基因型作對照,分析DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因多態(tài)性位點在260例肺癌患者中的分布情況,發(fā)現(xiàn)rs2736098的AA基因型在肺癌癌癥患者比例明顯降低,而AG基因型患癌率明顯升高。在不同病理類型的分析中,發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞癌中rs25406(CT),鱗癌中 rs2735343(GC)、rs8073069(CG)和 rs2853677(TT),腺癌中 rs2279744(GT)、rs2228001(AA)和 rs2736098(AG)的比例較高。rs1042858(GG)與腺癌的分期有關(guān);rs1801270(CA)、rs2279744(GT)與鱗癌分期相關(guān);rs2736098(AG)和rs2132572(AA)與SCLC的分期有關(guān)。本研究重點分析了 DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因SNPs與NSCLC放化療敏感性、療效以及生存時間之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)部分DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因SNP影響到 NSCLC 的敏感性。在鱗癌中,rs2228000、rs2228001(XPC)、rs2273953(TP73)、rs2279744(MDM2)、rs2299939(PTEN)、rs8178085 和 rs12334811(DNA-PKcs)影響化療敏感性,rs8178085 和 rs12334811(DNA-PKcs)影響放療敏感性。在腺癌中,rs2699887(PI3K)和rs12334811(DNA-PKcs)影響化療敏感性,rs2299939和rs2735343(PTEN)影響放療敏感性。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),這些SNPs主要位于PI3K/PTEN/AKT/mTOR信號通路、NHEJ修復(fù)通路和P53相關(guān)通路上。SNPs與生存時間的分析結(jié)果顯示rs2279744、rs1801270、rs2909430和rs2273953與NSCLC的生存顯著相關(guān),rs2299939與腺癌生存時間相關(guān),rs12334811與鱗癌生存時間相關(guān)。同時,SNPs的聯(lián)合可以大大提高患者的中位生存時間,具有rs12334811位點GG基因型,與rs2273953位點CC基因型的鱗癌患者的中位PFS由14個月提高到17個月。具有rs2299939位點非 AA 基因型與 rs2909430(AA),rs2279744(非 GG)和 rs402710(CC)腺癌患者的中位PFS由10個月提高到14個月。進(jìn)一步通過eQTLs比對分析,發(fā)現(xiàn)rs2228001和rs2228000可以調(diào)控XPC基因,rs344781可以調(diào)控PLAUR基因,rs8073069可以調(diào)控BIRC5的基因表達(dá)。這表明SNPs位點變異可能引起了它們所調(diào)控的與DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因的表達(dá)變化,進(jìn)而影響了腫瘤細(xì)胞對放化療的敏感性,從而影響患者的生存時間。在獲得NSCLC的結(jié)果基礎(chǔ)上,本研究又初步分析了 SNPs與SCLC放化療敏感性、療效以及生存時間之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)rs1 1516、rs25406、rs2132572、rs2735343和rs10937405與SCLC 一線治療后的復(fù)發(fā)時間是否大于90天具有顯著的相關(guān)性,具有rs11615為CC基因型和rs10937405為TT基因型患者,屬于優(yōu)勢基因型,復(fù)發(fā)時間延長,以上SNPs可以初步作為判斷治療預(yù)后的生物指標(biāo)。SNPs與SCLC生存時間的關(guān)系顯示,在患者年齡、臨床分期不變條件下,rs11615、rs1042522、rs1801270、rs2132572、rs2279744、rs2299939 和rs10937405對SCLC的無進(jìn)展生存時間有顯著影響。具有rs2299939的CC純合基因型與rs11615的CT基因型的患者聯(lián)合可以顯著影響患者的中位時間,中位PFS從11個月增加到18個月。本研究以臨床第一線的數(shù)據(jù)為材料,對260例肺癌患者的26個SNPs與肺癌的放化療療效進(jìn)行分析,系統(tǒng)的研究了 DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因的SNPs與肺癌的放化療療效的關(guān)系,該研究獲得的大量數(shù)據(jù)將為后續(xù)放化療療效和DNA損傷修復(fù)通路研究奠定基礎(chǔ),也為提高放化療個體化的針對性,有目的地改善放化療療效提供新思路。
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【學(xué)位授予單位】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R734.2

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：1675220