本文選題：霍奇金淋巴瘤　切入點(diǎn)：預(yù)后　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2017年博士論文

【摘要】：背景:更精準(zhǔn)識(shí)別不同復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者,然后將治療方案進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整,以提高治愈率,并避免過度治療以降低副作用發(fā)生率,是當(dāng)前(Hodgkin lymphoma,HL)研究的熱點(diǎn)。國(guó)際預(yù)后評(píng)分(International Prognostic Score,IPS)為進(jìn)展期HL傳統(tǒng)預(yù)后評(píng)分系統(tǒng),是1998年Hasenclever D等學(xué)者收集5000余名于1992年之前診治的西方進(jìn)展期HL患者的臨床資料分析所得。過去幾十年HL患者的生存較前明顯改善。尚無學(xué)者分析傳統(tǒng)IPS在當(dāng)代中國(guó)進(jìn)展期霍奇金淋巴瘤患者中的應(yīng)用價(jià)值。方法:本研究是一項(xiàng)回顧性研究,納入了 208例于1999.1至2015.4就診于北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院(Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Sciences,CHCAMS)的進(jìn)展期HL患者。所有患者的一線化療方案均為ABVD方案(阿霉素、博來霉素、長(zhǎng)春堿和達(dá)卡巴嗪),聯(lián)合或不聯(lián)合放療。收集208例患者的臨床資料并完成隨訪以明確無進(jìn)展生存(freedom from progression,FFP)和總生存(overall survival,OS)。使用log-rank法和cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析IPS及IPS中7項(xiàng)指標(biāo)的預(yù)后價(jià)值。本研究倫理方面符合赫爾辛基宣言,并獲CHCAMS倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。結(jié)果:中位隨訪時(shí)間79月(15-210月),患者5年FFP和5年OS分別為78.8%和86.0%,明顯優(yōu)于1998年傳統(tǒng)IPS研究所報(bào)道(5年FFP,66%;5年OS,78%)。IPS對(duì)208例患者仍具備有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)后價(jià)值(對(duì)FFP,p=0.041,對(duì)OS,p=0.013),但預(yù)測(cè)范圍較1998年傳統(tǒng)IPS研究所報(bào)道明顯縮小(5年FFP,85.2%-61.5%vs.84%-42%;5 年 OS,94.1%-69.2%vs.89%-56%)。且不同 IPS 得分組的FFP和OS生存曲線互相分開較1998年報(bào)道不明顯,甚至不同組生存曲線出現(xiàn)交叉或重疊(例如IPS=0分組5年FFP低于IPS=1分組,85.2%vs.87.2%)。多因素分析顯示僅有IV期和血紅蛋白105g/L是FFP(HR=2.219,95%CI:1.148-3.948,p=0.016;HR=2.136,95%CI:1.123-4.060,P=0.021)和 OS 的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)(HR=2.491,95%CI:1.159-5.355,P=0.019;HR=2.345,95%CI:1.099-5.042,P=0.028)。使用這兩項(xiàng)指標(biāo)建立的簡(jiǎn)單預(yù)后評(píng)分(每一項(xiàng)為1分)對(duì)患者的FFP和OS均具備有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)后價(jià)值(p值均0.001),而且相鄰組的FFP具有顯著差異(5 年FFP:0 分組vs.1 分組,85.9%vs.76.1%,p=0.033;1 分組 vs.2 分組,76.1%vs.58.2%,p0.001),OS 也顯著不同(5 年 OS:0 分組 91.5%vs.1 分組 84.6%,p =0.040,1分組84.6%vs.2分組68.8%,P0.001),但預(yù)測(cè)范圍仍較1998年傳統(tǒng)IPS研究縮小(5 年 FFP,85.9%-58.2%vs.84%-42%;5 年 OS,91.5%-68.8%vs.89%-56%)。結(jié)論:本研究得出傳統(tǒng)IPS評(píng)分在當(dāng)代中國(guó)進(jìn)展期HL患者中的應(yīng)用價(jià)值有所下降,有待于開展更大樣本量的研究并納入更多指標(biāo),分析建立當(dāng)代中國(guó)進(jìn)展期HL患者的預(yù)后模型,從而實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)識(shí)別不同復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者,針對(duì)性給予個(gè)體化治療,提高治愈率并避免過度治療。我們的結(jié)論需要進(jìn)一步驗(yàn)證。背景:國(guó)際預(yù)后評(píng)分(International Prognostic Score,IPS)為進(jìn)展期 HL(Hodgkin Lymphoma,HL)的傳統(tǒng)預(yù)后評(píng)分系統(tǒng),有研究顯示IPS對(duì)當(dāng)代治療模式下的進(jìn)展期HL患者的應(yīng)用價(jià)值明顯下降。近些年不斷有研究探索新的預(yù)后指標(biāo)。人們發(fā)現(xiàn),在多種淋巴瘤患者中都存在血β2微球蛋白(beta-2 microglobulin,B2MG)水平升高且升高的B2MG水平是一項(xiàng)不良預(yù)后因素。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PD-L1(programmed death ligand-1,程序性死亡因子配體-1)在多種惡性腫瘤中都有表達(dá),且表達(dá)水平和預(yù)后密切相關(guān)。本研究探索血B2MG水平和組織PD-L1表達(dá)水平在當(dāng)代進(jìn)展期經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(Classical Hodgkin lymphoma,CHL)中的預(yù)后意義。方法:本研究是一項(xiàng)回顧性研究,納入了 202例于1998.1至2015.7就診于北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院(Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Sciences,CHCAMS)的進(jìn)展期CHL患者。所有患者的一線化療方案均為ABVD方案,化療后聯(lián)合或不聯(lián)合放療。收集202例患者的臨床資料并完成隨訪以明確無進(jìn)展生存(freedom from progression,FFP)、總生存(overall survival,OS)和淋巴瘤相關(guān)生存(Lymphoma-specific survival,LSS)。篩選 2006.1 至 2015.7 也就是近 10年的患者,其中62例可于我院病理科獲得保存完好的組織標(biāo)本用以檢測(cè)PD-L1表達(dá)。使用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)來確定血B2MG水平二分類的界值。使用Log-rank法和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析有預(yù)后意義的指標(biāo)。本研究倫理方面符合赫爾辛基宣言,并獲CHCAMS倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。結(jié)果:1.中位隨訪時(shí)間85月(范圍12-218月),202例進(jìn)展期CHL患者5年FFP、5 年 OS、5 年 LSS 分別為 78.6%、88.3%和 90.2%。2.5mg/L 被定義為血 B2MG 水平二分類化(高/低)的界值。與低血B2MG水平的患者比較,高血B2MG水平的患者年齡相對(duì)更大(p=0.005),分期相對(duì)較晚(p=0.010),B癥狀的比例相對(duì)大(p=0.017),LDH水平相對(duì)高(p=0.035)。而且兩組IPS評(píng)分的分布顯著不同,高血B2MG水平組IPS得分較高的患者相對(duì)多(p0.001)。IPS的7項(xiàng)臨床指標(biāo)中,與高血B2MG水平具有顯著相關(guān)性的有年齡≥45歲、Ⅳ期、血紅蛋白105g/L、白細(xì)胞≥15 G/L、血淋巴細(xì)胞減少(p值分別為0.028、0.003、0.009、0.006、0.012)。多因素分析顯示,IPS≥3分和血B2MG水平≥2.5mg/L是FFP獨(dú)立預(yù)后不良因素(5年 FFP,86.0%vs.66.8%,HR=2.475,95%CI,1.230-4.978,p=0.011;5 年 FFP,89.7%vs.66.8%,HR=3.223,95%CI,1.651-6.292,p=0.001),對(duì) LSS 也具有獨(dú)立不良預(yù)后意義(5 年 LSS,HR=2.316,95%CI,1.037-5.176,P=0.041;HR=2.633,95%CI,1.096-6.326,P=0.030)。但只有血B2MG水平≥2.5mg/L是OS的獨(dú)立不良預(yù)后因子(HR=2.343,95%CI,1.064-5.159,p=0.034)。將IPS和血B2MG水平聯(lián)合對(duì)患者進(jìn)行預(yù)后分組,對(duì)5年FFP的預(yù)測(cè)范圍為91.1%至50.7%,大于單用IPS的預(yù)測(cè)范圍(90.9%-62.3%),尤其對(duì)于Ⅲ/Ⅳ期患者,預(yù)測(cè)范圍進(jìn)一步擴(kuò)大(95.3%至49.8%),而且不同預(yù)后組患者例數(shù)均在總例數(shù)的20%以上,不同預(yù)后組相互比較生存均有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p均≤0.03)。2.中位隨訪時(shí)間71月(范圍16-123月),62例進(jìn)展期HL患者3年FFP、3年OS、3年LSS分別為78.6%、88.3%和90.2%。單因素分析顯示IPS≥3分和組織PD-L1高表達(dá)是FFP的不良預(yù)后因素(p=0.009;p=0.035);IPS≥3分是LSS的預(yù)后不良因素(p=0.049)。PD-L1高表達(dá)和低表達(dá)患者的5年FFP分別59.5%和86.6%。與低PD-L1表達(dá)水平的患者比較,高PD-L1表達(dá)水平的患者年齡≥45歲(p=0.026),分期為Ⅳ期(p=0.011)及血淋巴細(xì)胞減少(p=0.040)的比例相對(duì)大,IPS≥3分的患者也相對(duì)多(p=0.023)。但多因素分析顯示,僅有IPS≥3分是FFP的不良預(yù)后因素(HR=4.291,95%CI,1.137-16.190,p=0.032),而 PD-L1 表達(dá)水平并無獨(dú)立預(yù)后意義。結(jié)論:本研究得出,基線血B2MG水平對(duì)進(jìn)展期CHL具有較好的預(yù)后意義,且在一定程度上改善了傳統(tǒng)IPS在現(xiàn)代治療模式下的CHL的預(yù)后價(jià)值。組織PD-L1表達(dá)水平有一定的預(yù)后意義,但其預(yù)后意義并不獨(dú)立于傳統(tǒng)IPS。我們的研究結(jié)論需要多中心、大樣本以及更長(zhǎng)時(shí)間隨訪的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。背景:更精準(zhǔn)識(shí)別不同復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者,然后將治療方案進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整,以提高治愈率,并避免過度治療以降低毒副作用發(fā)生率,是當(dāng)前(Hodgkin lymphoma,HL)研究的熱點(diǎn)。關(guān)于早期霍奇金淋巴瘤的不良預(yù)后因素,目前國(guó)際未達(dá)成一致,不同機(jī)構(gòu)探究得出的結(jié)論各不相同。本研究探索分析中國(guó)早期HL人群的預(yù)后指標(biāo)。方法:本研究是一項(xiàng)回顧性研究,納入了 529例于1999.1至2015.4就診于北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院(Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Sciences,CHCAMS)的早期HL患者。所有患者的一線化療方案均為ABVD方案聯(lián)合放療。收集529例患者的臨床資料并完成隨訪以明確無進(jìn)展生存(freedom from progression,FFP)、總生存(overall survival,OS)和淋巴瘤相關(guān)生存(Lymphoma-specific survival,LSS)。使用Log-rank法和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析有預(yù)后意義的指標(biāo)。對(duì)FFP的預(yù)后因素分析作為主要研究目的,LSS和OS的預(yù)后因素分析作為次要研究目的。本研究倫理方面符合赫爾辛基宣言,并獲CHCAMS倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。結(jié)果:中位隨訪時(shí)間96月(范圍20-217月),529例早期HL患者5年FFP、5年LSS 和 5 年 OS 分別為 90.1%、98.2%和 96.7%。按照 German Hodgkin Study Group(GHSG)預(yù)后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者分組,預(yù)后良好的患者和預(yù)后不良的患者的生存均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(5 年 FFP,93.4%vs.88.7%,p=0.195;5 年 LSS,97.0%vs.96.5%,p=0.460;5 年 OS,97.0%vs.95.9%,p=0.876)。按照 European Organization for Research and Treatment of Cancer(EORTC)預(yù)后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者分組,生存也均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(5 年 FFP,92.7%vs.88.3%,p=0.093;5 年 LSS,97.5%vs.96.0%,p=0.094;5 年 OS,97.5%vs.95.2%,p=0.081)。GHSG 和 EORTC 預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)包含的指標(biāo)中,僅有大腫塊是對(duì)FFP有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)后指標(biāo)(風(fēng)險(xiǎn)比(Hazard ratio,HR)=1.690,95%可信區(qū)間(Confidence interval,CI):1.010-2.830,p=0.046),僅有年齡≥50 歲是對(duì)LSS和OS有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)后指標(biāo)(HR=3.465,95%CI:1.408-8.554,p=0.007;HR=3.569,95%CI:1.607-7.928,p=0.002)。升高的血β2 微球蛋白(beta-2 microglobulin,B2MG)水平是 FFP、LSS、OS 的不良預(yù)后指標(biāo)(5 年 FFP,84.3%vs.93.4%,p=0.001;5 年 LSS,93.7%vs.98.6%,p0.001;5 年 OS,92..2%vs.98.6%,p0.001)�；� 2周期后療效達(dá)完全緩解(complete remission,CR)患者的生存明顯優(yōu)于未達(dá)CR的患者(5 年 FFP,98.0%vs.88.1%,p=0.001;5 年 LSS,100%vs.95.9%,p=0.015;5 年OS,100%vs.95.3%,p=0.021)。另外,對(duì)于預(yù)后良好的患者,化療2-3周期和化療4-6 周期生存并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(5-year FFP,91.7%vs 93.6%,p=0.644;5-year LSS,97.6%vs 97.5%,p=0.735;5-year OS,97.6%vs 97.5%,p=0.356)。結(jié)論:本研究得出:臨床上廣泛使用的GHSG和EORTC預(yù)后系統(tǒng)對(duì)我院早期HL的預(yù)后判斷欠佳;升高的血B2MG水平是本研究早期HL人群的不良預(yù)后因素;化療中期療效也對(duì)預(yù)后具有顯著的預(yù)測(cè)作用;另外對(duì)于預(yù)后良好的患者,化療2-3周期可能已足夠。有待于開展多中心更大樣本量的研究,探索新的預(yù)后指標(biāo),建議中國(guó)早期HL人群的預(yù)后評(píng)價(jià)系統(tǒng)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R733.1

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本文編號(hào)：1674140