發(fā)布時間：2018-03-27 13:23

  本文選題：乳腺癌　切入點：內(nèi)分泌耐藥　出處：《山東大學》2017年碩士論文

【摘要】：背景:乳腺癌是中國及全世界女性最常見的惡性腫瘤,其死亡率居于惡性腫瘤之首。國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示,我國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤為乳腺癌,且乳腺癌的發(fā)病率近年來逐年增高。近年來乳腺癌的診療技術(shù)不斷提高,但乳腺癌患者的死亡率仍然無明顯下降趨勢。導致乳腺癌患者死亡的最重要的原因是腫瘤的復發(fā)轉(zhuǎn)移,內(nèi)分泌治療耐藥是乳腺癌復發(fā)轉(zhuǎn)移的主要原因之一。80%以上的乳腺癌患者雌激素受體呈陽性表達,內(nèi)分泌治療是這類患者應用必要的一種全身治療手段。內(nèi)分泌治療藥物的應用能有效的延長乳腺癌患者的無病生存期(Disease-free survival,DFS)及總生存期(Overall survival,OS)。但其中也有30-40%雌激素受體陽性的乳腺癌患者在接受內(nèi)分泌治療的過程中或接受內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)內(nèi)分泌治療耐藥,具體表現(xiàn)為應用藥物一段時間后出現(xiàn)復發(fā)、轉(zhuǎn)移或者原有轉(zhuǎn)移灶較前進展。乳腺癌內(nèi)分泌耐藥的機制已部分明確,2011年一項研究表明,最有效的調(diào)節(jié)ER活性的是狐猴-酪氨酸激酶-3(Lemur tyrosine kinase3,LMTK3),它通過減少蛋白激酶C(PKC)的活性起作用,LMTK3可以磷酸化AKT,影響PKC/AKT通路,該通路可以調(diào)節(jié)腫瘤細胞的增殖與存活,其活性異常不僅能導致細胞惡性轉(zhuǎn)化,而且與腫瘤細胞的遷移、粘附、腫瘤血管生成以及細胞外基質(zhì)的降解等均相關(guān)。有研究表明,在乳腺癌患者組織中LMTK3的表達程度與患者的腫瘤惡性程度、DFS、OS及內(nèi)分泌治療效果均顯著相關(guān)。根據(jù)乳腺癌內(nèi)分泌耐藥產(chǎn)生時間可將其分為原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥,原發(fā)性耐藥是指對于無轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者,自內(nèi)分泌治療結(jié)束起6個月之內(nèi)復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者自內(nèi)分泌治療開始6個月之內(nèi)疾病進展,繼發(fā)性耐藥是指對于無轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者,自內(nèi)分泌治療結(jié)束起6個月之后復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者自內(nèi)分泌治療開始6個月之后疾病進展。目前乳腺癌原發(fā)性耐藥與繼發(fā)性耐藥的關(guān)聯(lián)尚不明確,本研究通過收集女性乳腺癌患者臨床特征、病理類型、轉(zhuǎn)移情況等相關(guān)資料,探索乳腺癌內(nèi)分泌耐藥的預測指標;LMTK3是與乳腺癌內(nèi)分泌耐藥密切相關(guān)的蛋白,但是對于原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥患者組織中LMTK3的表達差異尚不明確,我們通過免疫組織化學法檢測不同耐藥程度乳腺癌患者組織中LMTK3的表達,探討LMTK3在各分組中的表達差異,指導激素受體陽性乳腺癌患者預后。分析LMTK3陽性組及陰性組中各臨床病理指標差異,探究LMTK3表達的影響因素。目的:1.探索乳腺癌原發(fā)性耐藥與繼發(fā)性耐藥相關(guān)預測指標;2.探索LMTK3在乳腺癌不同耐藥組表達差異,指導乳腺癌患者預后;3.分析LMTK3陽性組及陰性組中各臨床病理指標差異,探究LMTK3表達的影響因素。4.分析比較LMTK3陽性組及陰性組之間DFS及OS差異,比較LMTK3表達水平是否影響預后。方法:收集山東大學第二醫(yī)院在2004.01-2016.06期間有復發(fā)轉(zhuǎn)移情況女性乳腺癌患者作為內(nèi)分泌耐藥組,及自2006.01-2009.08起至今無復發(fā)轉(zhuǎn)移情況的女性乳腺癌患者作為內(nèi)分泌治療敏感組,即對照組,其中內(nèi)分泌耐藥組根據(jù)耐藥出現(xiàn)時間分為原發(fā)性及繼發(fā)性耐藥組。收集患者發(fā)病年齡、發(fā)病側(cè)別、體重、初潮年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、哺乳時間、家族史、慢性病史、腫瘤TNM分期、腫瘤直徑、組織學分級、Luminal分型等信息進行數(shù)據(jù)分析。提取其中47例患者腫瘤組織,經(jīng)福爾馬林固定、石蠟包埋后用于雌激素受體(Estrogen receptor,ER)、孕激素受體(Progesterone Receptor,PR)、人表皮生長因子受體-2(Human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)、Ki67及LMTK3免疫組織化學監(jiān)測。入組標準:于山東大學第二醫(yī)院接受手術(shù),按計劃完成輔助化療/放療,術(shù)后病理示ER陽性并行內(nèi)分泌治療。排除標準:未完成規(guī)定治療方案,術(shù)后病理示ER陰性,未行內(nèi)分泌治療。應用χ2檢驗分析分類變量與內(nèi)分泌耐藥及LMTK3表達關(guān)系,應用獨立樣本t檢驗分析連續(xù)變量與內(nèi)分泌耐藥及LMTK3表達關(guān)系,單因素分析具有統(tǒng)計學意義的變量應用二元Logistic回歸進行多因素分析。采用Kaplan-Meier法分析及Log-rank檢驗分析LMTK3陽性組及陰性組生存差異。以p0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。結(jié)果:1.基本特征描述:根據(jù)入組標準,收集自2004.01-2016.06期間于山東大學第二醫(yī)院乳腺外科治療的乳腺癌患者72例,其中21例為原發(fā)性耐藥患者,15例為繼發(fā)性耐藥患者,3 6例為內(nèi)分泌敏感患者。2.內(nèi)分泌耐藥影響因素分析:2.1單因素分析2.1.1耐藥組與敏感組影響因素分析與敏感組相比,耐藥組發(fā)病年齡較小(t=-2.791,P=0.007),且發(fā)病年齡≤50歲的比例較高(χ2=6.854,P=0.009),初潮年齡≤14歲比值較高(χ2=5.672,P=0.017),且 Ki6714%比例較高(χ2 =9.873,P=0.002),Luminal B 型患者較 Luminal A 型多(χ2 =9.873,P=0.002),HER-2 陽性比例較高(χ2 =4.417,P=0.045),LMTK3陽性率較高(χ2=7.685,P=0.006)。發(fā)病側(cè)別、生育次數(shù)、哺乳時間、絕經(jīng)狀態(tài)、家族史、慢性病史、腫瘤長徑、體重值、TNM分期、ER、PR表達無明顯差異。2.1.2原發(fā)性耐藥組與繼發(fā)性耐藥組影響因素分析與繼發(fā)性耐藥組相比,原發(fā)性耐藥組的哺乳時間較長(t=1.568,P=0.049),Ki6714%的比例較高(χ2=5.487,P=0.032),Luminal B 型患者較 Luminal A型多(χ2=5.487,P=0.032),LMTK3 陽性率較高(χ2=5.445,P=0.038)。發(fā)病年齡、發(fā)病側(cè)別、生育次數(shù)、初潮年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、家族史、慢性病史、腫瘤長徑、體重值、TNM分期、ER、PR、HER-2等指標無明顯差異(P0.05)。2.2多因素分析Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),可作為內(nèi)分泌耐藥獨立預測指標的因素有:Ki6714%(OR=5.461,95%,CI:1.346-22.152)、LMTK3 陽性(OR=5.602,95%CI:1.017-16.959)。3.LMTK3表達影響因素分析:與LMTK3表達陰性組相比,陽性組初潮年齡較小,且初潮年齡≤14歲比值較高(χ2=6.421,P=0.011),Ki6714%比例較高(χ2=4.182,P=0.041),Luminal B型患者較Luminal A型多(χ2=4.664,P=0.031)。發(fā)病年齡、發(fā)病側(cè)別、生育次數(shù)、哺乳時間、絕經(jīng)狀態(tài)、家族史、慢性病史、腫瘤長徑、體重值、TNM分期、ER、PR、HER-2表達水平無明顯差異。4.LMTK3陽性組及陰性組生存差異分析與LMTK3陰性組相比,LMTK3陽性組無病生存期較短(χ2=10.388,P=0.001),但總生存期無明顯統(tǒng)計學差異(χ2=0.801,P=0.371)。結(jié)論:1.在接受內(nèi)分泌治療的激素受體陽性的乳腺癌患者中,年齡≤50歲、Ki67比值14%、初潮年齡≤14歲、HER-2陽性、LMTK3陽性、分子分型為Luminal B型患者更易發(fā)生內(nèi)分泌耐藥;2.在內(nèi)分泌耐藥患者中,哺乳時間長、Ki67比值14%、LMTK3陽性表達、分子分型為Luminal B者更易發(fā)生原發(fā)性耐藥,即更早出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移情況。3.可作為內(nèi)分泌耐藥獨立預測指標的因素有:Ki67比值14%、LMTK3陽性。4.與LMTK3表達陰性組相比,陽性組初潮年齡較小,且初潮年齡≤14歲比值較高,Ki67]4%比例較高,Luminal B型患者較Luminal A型多。5.與LMTK3陰性組相比,LMTK3陽性組無病生存期較短,但總生存期無明顯統(tǒng)計學差異。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R737.9

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本文編號：1671691