本文選題：乳腺癌　切入點：全基因組關聯(lián)研究　出處：《華中科技大學》2015年博士論文

【摘要】：研究背景：乳腺癌是女性中最常見的一種惡性腫瘤,不管是在發(fā)達國家還是在發(fā)展中國家,乳腺癌均位于女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位。大量的流行病學研究表明,乳腺癌是一種由環(huán)境因素與遺傳因素共同導致的高異質性疾病。相同環(huán)境因素暴露情況下,個體患乳腺癌的風險不盡相同,說明個體遺傳因素在決定乳腺癌的易感性方面發(fā)揮重要作用。目前,乳腺癌的全基因組關聯(lián)研究(Genome-wide association studies, GWAS),已經發(fā)現(xiàn)了很多與乳腺癌的遺傳易感性相關的單核苷酸多態(tài)位點(Single-nucleotide polymorphisms, SNPs)。但是大多數(shù)的GWAS都是在歐美人群中進行,而在中國人群中的數(shù)據(jù)相對較少,同時這些GWAS發(fā)現(xiàn)的位點之間的交互作用如何,我們還知之甚少。 研究目的：(1)：分析GWAS發(fā)現(xiàn)位點與中國人群乳腺癌發(fā)病風險的關系。(2)：分析關聯(lián)分析得到的風險易感位點與絕經狀況之間的環(huán)境-基因相乘交互作用。(3)：分析這些GWAS發(fā)現(xiàn)位點之間的基因-基因交互作用對乳腺癌發(fā)病風險的影響。 研究方法：本研究我們采用以醫(yī)院為基礎的病例-對照研究設計,利用多分析方法策略,采用包含隨機森林(random forest, RF),多因子降維(multifactor dimensionality reduction, MDR)和非條件logistic回歸(logistic regression, LR)的方法綜合評價GWAS發(fā)現(xiàn)的10個位點與乳腺癌發(fā)病風險的關系,以及這些位點之間的高階交互作用。運用TaqMan基因分型技術對GWAS發(fā)現(xiàn)位點進行基因型檢測。分別采用χ2檢驗和t檢驗比較病例組和對照組人口學資料中的分類變量(如絕經狀況)和連續(xù)性變量(如年齡等)。采用χ2擬合優(yōu)度檢驗該位點的基因分型是否符合HWE平衡。采用logistic回歸模型分析單個位點與乳腺癌發(fā)病風險的關系,應用Haploview4.2軟件分析位點之間的連鎖不平衡程度。 研究結果：(1)：本次研究共納入477例乳腺癌病例和534例健康女性對照。年齡及絕經狀況分布在病例組與對照組中比較無統(tǒng)計學差別。病例組中,有271例病人被診斷為雌激素受體(Estrogen Receptor, ER)陽性,占所有病例的56.8%,168例為ER陰性(35.2%)；另外有241例(50.5%)患者被診斷為孕激素受體(Progesterone Receptor, PR)P日性,198例(41.5%)PR陰性,此外還有38例(8.0%)病人的ER和PR信息由于資料缺失而無法獲知。(2)：在此次病例-對照研究的10個GWAS發(fā)現(xiàn)位點中,有包含rs1219648, rs3757318, rs1926657, rs6656756, rs2046210和rs4973768在內的6個位點在進行單位點分析時被發(fā)現(xiàn)與中國人群乳腺癌的發(fā)病風險相關。并且在經過了錯誤發(fā)現(xiàn)率(FDR)的校正之后,rs3757318, rs2046210, rs4973768和rs1926657四個位點仍然與乳腺癌發(fā)病風險相關。(3)：對單個位點分析發(fā)現(xiàn)的陽性位點與絕經狀況的交互作用分析發(fā)現(xiàn),rs3757318與絕經狀況之間存在相乘交互作用(P=0.001)。(4)：在采用隨機森林分析中,rs3757318, rs2046210和rs4973768被認為是乳腺癌最主要的三個危險因素,同時該三個位點被選為是在考慮了位點之間交互作用的最優(yōu)疾病風險子集。接下來的多因子降維分析同樣發(fā)現(xiàn)包含rs3757318, rs2046210和rs4973768的三階交互作用模型最好的解釋了位點之間的交互作用,其檢驗準確性(testing accuracy, TA)和交叉驗證一致性(cross-validation consistency, CVC)分別為0.6183和10/10。隨后我們對這三個位點的累積效應進行分析發(fā)現(xiàn)隨著含風險等位基因個數(shù)的增加,個體患乳腺癌的風險也在增加,呈現(xiàn)出等位基因-劑量效應關系(Ptrend＝9.80×10-5),含有1個,2個,3個和4-6個危險等位基因的個體其患乳腺癌的風險是不攜帶風險等位基因個體的2-3倍,其對應的OR值分別為2.06(95%CI=1.40-3.01),2.37(95%CI=1.64-3.44),2.28(95%CI=1.48-3.52)和3.27(95%CI=1.96-5.48)。 研究結論：(1):GWAS發(fā)現(xiàn)位點rs1926657,rs1219648,rs3757318,rs2046210,rs4973768和rs6556756與中國人群乳腺癌的發(fā)病風險相關,其中rs3757318是影響乳腺癌遺傳易感性的最主要位點。(2)：rs3757318和絕經狀況之間存在相乘交互作用。(3):rs3757318, rs2046210和rs4973768在乳腺癌的遺傳易感性中發(fā)揮著非常重要的基因-基因交互作用,當然其潛在的生物學機制需要我們更多的研究去進行探討。 創(chuàng)新點：(1)：本研究首次研究了GWAS發(fā)現(xiàn)位點rs1926657,rs1978503, rs6556756以及rs2075555等位點與中國人群乳腺癌發(fā)病風險的關系(2)：本研究采用聯(lián)合logistic回歸模型,隨機森林和多因子降維,多種統(tǒng)計分析方法綜合評價GWAS發(fā)現(xiàn)位點之間的基因-基因交互作用 研究背景：P53是最早發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制因子之一,也是目前研究的最多、最重要的一種轉錄因子。作為轉錄因子,p53主要通過與大量的靶基因上的特異性的DNA序列相結合,并調控靶基因的轉錄而決定細胞的生理功能。與p53相結合的DNA序列,稱為p53反應元件(p53response element, p53-RE),p53與之結合的能力以及結合后對靶基因的轉錄調控能力是p53發(fā)揮腫瘤抑制功能的關鍵所在。因此,目前一致認為,位于p53靶基因反應元件上關鍵堿基功能性的遺傳變異可能會影響p53與之的結合,從而影響p53對靶基因表達的調控,并最終導致不同的腫瘤遺傳易感性。 研究目的：(1)：第一部分首先分析p53結合位點rs4590952與中國人群乳腺癌遺傳易感性關系。(2)：第二部分研究位于乳腺組織特異性的p53結合位點的遺傳變異與中國人群乳腺癌遺傳易感性的關系。 研究方法：首先采用大樣本病例-對照關聯(lián)研究,探討位于KITLG基因上的rs4590952與中國人群乳腺癌發(fā)病風險的關系。第二部分利用公共數(shù)據(jù)庫或者已發(fā)表的文章數(shù)據(jù),采用生物信息學的方法,提取在乳腺癌細胞系中進行的ChIP-seq數(shù)據(jù),然后利用Mach軟件篩選位于p53靶基因結合區(qū)域,可能影響p53結合而影響p53功能的多態(tài)位點。接下來采用兩階段大樣本病例-對照關聯(lián)研究,研究通過上述方法篩選出來的p53反應元件上的3個多態(tài)位點與乳腺癌遺傳易感性的關系。采用TaqMan基因分型方法對該位點進行分型。分別采用χ2檢驗和t檢驗比較病例組和對照組人口學資料中的分類變量(如絕經狀況,是否吸煙飲酒等)和連續(xù)性變量(如年齡等)。采用χ2擬合優(yōu)度檢驗該位點的基因分型是否符合HWE平衡。采用非條件logistic回歸模型分析該位點與乳腺癌發(fā)病風險的關系。 研究結果：(1)：第一部分研究共納入1241例乳腺癌患者和1259例健康女性對照。病例組和對照組年齡比較,差別無統(tǒng)計學意義(P=0.942)。同時,病例組和對照組在絕經狀況以及吸煙飲酒等分布上也無差別,其P值分別為0.117,0.123和0.721。在乳腺癌病人中,有802(64.60%)例病人被診斷為ER陽性,439(35.40%)例病人被診斷為ER陰性。而對于PR,分別有712例病人和529例病人被診斷為PR陽性和PR陰性,分別占所有病人的57.40%和32.60%。在經過年齡、絕經狀況和吸煙飲酒等因素校正后,與rs4590952-G等位基因比較,logistic回歸分析沒有發(fā)現(xiàn)rs4590952-A等位基因會增加中國人群乳腺癌的發(fā)病風險(OR=1.04,95％CI=0.73.1.46,P=0.839)。其他雜合子模型、突變純和模型以及顯性模型、隱性模型和加性模型均未發(fā)現(xiàn)該位點與乳腺癌的易感性相關。根據(jù)患者ER和PR的表達與否的分層分析發(fā)現(xiàn),在ER+/PR+和ER-PR-乳腺癌亞型中仍然沒有發(fā)現(xiàn)該位點與乳腺癌的陽性關聯(lián)。(2)：第二部分第一階段研究共納入1274例乳腺癌病例和1255例健康女性對照。病例組和對照組年齡比較無統(tǒng)計學差異,P值等于0.318。同時病例組和對照組在絕經狀況分布以及吸煙飲酒分布上也無差別,其對應的P值分別為0.539,0.258和0.131。在第二階段中,共納入753例病例和1199例對照,病例組和對照組在年齡和絕經狀況分布上比較均無差異(P值分別為0.397和0.507)。第一階段在三個位點中,位于VMP1基因上的rs1295925其基因型分布的差異在病例組和對照組中具有統(tǒng)計學意義。在經過年齡、絕經狀況以及吸煙飲酒等因素的校正之后,攜帶rs1295925-CT和TT基因型的個體與攜帶rs1295925-CC基因型的個體相比,其患乳腺癌的風險增加了32%(OR=1.32,95%CI=1.07.1.62)和41%(OR=1.41.95%CI=1.13.1.78)。在其他等位基因模型、顯性模型以及加性模型中也均發(fā)現(xiàn)了該位點與乳腺癌發(fā)病風險相關的陽性結果。且在進行了多重檢驗的FDR校正之后,rs1295925仍然與乳腺癌的發(fā)病風險相關。而另外兩個位于BCAS1基因上的位點則沒有發(fā)現(xiàn)它們與乳腺癌相關的證據(jù)。第二階段對陽性位點rs1295925的進一步驗證同樣得到了該位點與乳腺癌易感性相關的結果。將兩階段進行合并,仍得到該位點與乳腺癌發(fā)病風險的陽性關聯(lián)。第一階段根據(jù)病人的ER和PR表達情況進行的分層分析發(fā)現(xiàn),rs1295925與ER-PR-亞組發(fā)病風險的關聯(lián)比ER+/PR+亞組強。在ER-PR-亞組中,攜帶rs1295925-CT和TT基因型患乳腺癌的風險是rs1295925-CC基因型的1.69倍和1.79倍。而在ER+/PR+亞組中,沒有發(fā)現(xiàn)該位點與乳腺癌具有統(tǒng)計學意義的關聯(lián)。 研究結論：(1)：rs4590952這個位點與中國人群乳腺癌發(fā)病風險不相關,一方面可能KITLG基因在乳腺癌的發(fā)生過程中沒有發(fā)揮我們預期的功能,；另一方面可能是該基因上的其他我們沒有發(fā)現(xiàn)的位點與乳腺癌的發(fā)病風險相關。(2)：rs4590952這個位點對腫瘤的易感性可能存在組織差異。(3)：位于VMP1基因上的rs1295925可能是乳腺癌的發(fā)病危險因素 創(chuàng)新點：(1)：本研究首次在中國人群中研究位于KITLG基因上rs4590952與乳腺癌發(fā)病風險的關系。(2)：將生物信息學和分子流行病學相結合,充分利用現(xiàn)有資源,研究p53結合區(qū)域上三個位點的突變與中國人群乳腺癌發(fā)病風險的關系。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：華中科技大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R737.9

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本文編號：1665234