本文選題：APOBEC3　切入點(diǎn)：單核苷酸多態(tài)性　出處：《吉林大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：HBV感染是一種全世界范圍流行的感染性疾病,盡管過(guò)去幾十年中乙型肝炎病毒感染的發(fā)病機(jī)理和治療措施上已經(jīng)有了相當(dāng)大的改善,全球仍約有2億4千萬(wàn)人感染HBV,每年約有62萬(wàn)人死于終末期肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌。我國(guó)人群中的乙肝表面抗原的攜帶率高達(dá)7.18%,也就是說(shuō),約有9千萬(wàn)人為乙肝病毒攜帶者,每年死于HBV感染后肝病的患者達(dá)20萬(wàn)人。HBV感染后患者預(yù)后有很大差異,而基因和環(huán)境囚素均參與到疾病的易感和肝病進(jìn)展當(dāng)中。APOBEC3是胞嘧啶脫氨酶家族成員,是人體重要的先天免疫分子,在機(jī)體對(duì)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒過(guò)程中起到重要作用,因HBVDNA復(fù)制也存在逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程,故對(duì)乙型肝炎病毒也有顯著的抑制作用,一方面通過(guò)編輯病毒DNA胞嘧啶變成尿嘧啶,部分被尿嘧啶轉(zhuǎn)葡糖尿激酶識(shí)別降解DNA,另外通過(guò)對(duì)病毒復(fù)制階段的抑制和促進(jìn)降解發(fā)揮抑制HBVDNA的作用。另一方面輕度的編輯可能會(huì)導(dǎo)致病毒的逃逸和準(zhǔn)種變異。研究證實(shí)APOBEC3家族成員均可顯著抑制HBVDNA。近期研究顯示,APOBEC3A、APOBEC3B是干擾素、淋巴毒素-β受體激動(dòng)劑、INF--γ、TNF-α發(fā)揮降解cccDNA作用的必須靶點(diǎn)。故我們擬通過(guò)臨床病例對(duì)照研究,明確APOBEC3基因多態(tài)性對(duì)HBV易感、感染后肝臟疾病進(jìn)展及HCC的發(fā)生的影響,為了找到新的生物學(xué)標(biāo)志物及有效抑制HBV,甚至清除cccDNA的分子。本研究分以下三部分。(1)APOBEC3G單核苷酸多態(tài)性與慢性HBV易感及HCC發(fā)生的相關(guān)性研究目的:本研究選取 APOBEC3G rs7291971、rs5757465、rs5757463、rs8177832、rs2011861五個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn),分析SNPs各基因型、單倍體型與HBV易感及HCC發(fā)生的相關(guān)性。方法:應(yīng)用基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)(MALDI-TOF-MS)在Sequenon平臺(tái)進(jìn)行SNP基因型檢測(cè)。所有受試患者均為中國(guó)漢族,包括慢性HBV感染患者共657例和健康對(duì)照299例。慢性HBV感染患者來(lái)源于2012-2015年就診于吉林大學(xué)第一醫(yī)院的住院患者,可分為非肝癌組(N=370)和原發(fā)性肝癌組(N=287),非肝癌組包括慢性乙型肝炎患者104例和乙型肝炎后肝硬化患者266例。分析這5個(gè)SNP基因型及單倍體型在各組分布頻率,并通過(guò)SNP各基因型血清病毒載量及e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率的差異分析SNP影響HBV易感性及HCC發(fā)生的原因。結(jié)果:APOBEC3Grs7291971、rs5757463、rs5757465與慢性HBV易感及HCC發(fā)生無(wú)顯著相關(guān)性。而rs8177832的G等位基因與慢性HBV感染風(fēng)險(xiǎn)減少相關(guān)(OR = 0.69,95%CI:0.50-0.95);相對(duì)于AA基因型,rs8177832AG基因型、AG聯(lián)合GG基因型與慢性HBV感染風(fēng)險(xiǎn)減少相關(guān)(OR = 0.67,95%CI:0.47-0.96;OR = 0.66,95%CI:0.47-0.94)。Rs8177832 G等位基因相對(duì)A等位基因有低HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR = 0.58,95%CI:0.39-0.87);相對(duì)AA基因型,AG基因型和AG聯(lián)合GG基因型與HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減低有關(guān)(OR = 0.53,95%CI:0.33-0.84;OR = 0.54,95%CI:0.35-0.85)。同時(shí),相對(duì)于CC基因型,rs2011861 CT、TT基因型以及CT聯(lián)合TT基因型相對(duì)于野生型CC,均與HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)(OR= 1.69,95%CI:1.02-2.80;OR= 1.82,95%CI:1.08-3.06;OR = 1.75,95%CI:1.08-2.82)。單倍體型分析顯示:rs5757463-rs8177832 C-G相對(duì)于野生型C-A單倍體型與慢性HBV發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降有關(guān)(OR = 0.71;95%CI:0.51-0.98)。Rs7291971-rs8177832G-G 單倍體型相對(duì)野生型 C-A(OR = 0.61,95%CI:0.39-0.95)、rs5757463-rs8177832C-G單倍體型相對(duì)野生型C-A(OR = 0.61,95%CI:0.40-0.91)、rs5757465-rs8177832 T-G單倍體型相對(duì)于野生型T-A(OR = 0.58,95%CI:0.38-0.88)與HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)。相反,rs5757463-rs2011861 C-T、G-C兩種單倍體型相對(duì)于野生型C-C(OR=1.41,95%CI:1.08-1.83;OR= 1.80,95%CI:1.15-2.82)、rs7291971-rs5757463-rs8177832 C-G-A單倍體型相對(duì)于野生型C-C-A(OR = 1.64;95%CI:1.03-2.61)、rs7291971-rs5757463-rs2011861 C-G-C單倍體型相對(duì)于野生型C-C-C(OR = 1.70,95%CI:1.05-2.76)均有高的HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。我們進(jìn)一步分析了rs8177832、rs2011861基因型與乙肝病毒載量、e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換的相關(guān)性。結(jié)果顯示:在Non-HCC組,rs8177832GG基因型的病毒載量低于AA基因型(P = 0.043,OR = 1.69,95%Cl:1.27-1.27)。在其他兩組(HCC組、慢性HBV感染組),rs8177832野生型和突變型的HBV病毒載量并沒(méi)有顯著差異。在這三組中,rs2011861野生型和突變型的病毒載量沒(méi)有顯著差別。在Non-HCC組rs8177832 AG基因型和AG聯(lián)合GG基因型顯示出較高的HBeAg轉(zhuǎn)換率(P = 0.02;P = 0.02);在慢性HBV感染組,AG基因型和AG聯(lián)合GG基因型相對(duì)于野生型AA傾向于有高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(P = 0.07;P = 0.07);在HCC組,HBeAg(+)HBeAb(-)與HBeAg(-)HBeAb(+)患者的比例沒(méi)有差別。而在這三組中,rs2011861的各個(gè)突變基因型的HBeAg(+)HBeAb(-)與HBeAg(-)HBeAb(+)患者的比例無(wú)顯著差別。(2)APOBEC3A、APOBEC3B、APOBEC3H單核苷酸多態(tài)性與慢性乙型肝炎疾病進(jìn)展及HCC發(fā)生的相關(guān)性研究目的:本研究選取 APOBEC3A rs7286317、rs7290153;APOBEC3B rs2267398、rs2267401、rs2076109;APOBEC3H rs56695217、rs139292、rs139297、rs139302、rs139316共10個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn),分析各SNPs基因型、單倍體型與慢性肝病進(jìn)展及HCC發(fā)生的相關(guān)性。方法:應(yīng)用基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)(MALDI-TOF-MS)在Sequenon平臺(tái)進(jìn)行SNP基因型檢測(cè),分析本研究收集的慢性HBV感染患者653例各SNP基因型分布。其中包括慢性乙型肝炎104例、乙型肝炎后肝硬化265例和HBV相關(guān)性肝癌患者285例。結(jié)果:APOBEC3A2 個(gè) SNP 位點(diǎn):rs7286317、rs7290153;APOBEC3B 的 3 個(gè) SNP位點(diǎn):rs2267398、rs2267401、rs2076109;APOBEC3H 5 個(gè) SNP 位點(diǎn):rs56695217、rs139292、rs139297、rs139302、rs139316在各組的基因型和等位基因分布無(wú)差異。單倍體型分析顯示:APOBEC3A、APOBEC3H各組之間單倍體型分布無(wú)差異。而APOBEC3B rs2267398-rs2267401-rs2076109各單倍體型在肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌組分布有差異,突變型C-T-A、C-T-G、T-G-G-T-T-G相對(duì)于野生型C-G-G發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)均顯著下降(OR=0.19,95%C1:0.07-0.53;OR=0.16,95%C1:0.06-0.45;OR=0.18,95%C1:0.07-0.49;OR=0.07,95%C1:0.01-0.38)。(3)APOBEC3B缺失與慢性HBV易感及HCC預(yù)后的相關(guān)性分析目的:本研究通過(guò)測(cè)定APOBEC3B缺失基因型分布,分析APOBEC3B缺失與乙肝易感、HCC發(fā)生及預(yù)后相關(guān)性。方法:應(yīng)用PCR方法測(cè)定APOBEC3B缺失,分析于吉林大學(xué)第一醫(yī)院收集的慢性HBV感染患者654例和健康對(duì)照249例。慢性HBV感染患者包括Non-HCC組患者367例(慢性乙型肝炎患者104例、肝硬化患者263例)和原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者287例。對(duì)HCC患者進(jìn)行預(yù)后隨訪,共隨訪到243例,對(duì)患者的詳細(xì)臨床資料及生存期進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。結(jié)果:慢性HBV感染組、Non-HCC組、HCC組分別與健康對(duì)照組進(jìn)行比較,慢性HBV感染組、Non-HCC組與健康對(duì)照組進(jìn)行比較在基因型分布和等位基因分布上無(wú)顯著差異。HCC組與健康對(duì)照組比較,HCC組患者的Deletion/Deletion(DD)相對(duì)于野生型Intact/Intact(Ⅱ)基因型比例明顯高于健康對(duì)照,提不APOBEC3B缺失增加HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(P = 0.041,OR= 1.95,95%Cl:1.03-3.69)。生存分析顯示三種基因型患者的總體生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。綜上,我們得出如下結(jié)論:(1)APOBEC3G rs8177832 AG基因型和G單倍體型可減少慢性HBV易感及HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),可能是通過(guò)增強(qiáng)APOBEC3G對(duì)HBV的抑制作用和促進(jìn)e抗原的血清學(xué)轉(zhuǎn)化而發(fā)揮作用。Rs2011861 CT、TT基因型與高的HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。(2)APOBEC3A rs7286317、rs7290153,APOBEC3B rs2267398、rs2267401、rs2076109,APOBEC3H rs56695217、rs139292、rs139297、rs139302、rs139316 與慢性肝病進(jìn)展及HCC發(fā)生無(wú)顯著相關(guān)性。(3)APOBEC3B缺失與HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān),與慢性HBV易感及慢性乙型肝炎疾病進(jìn)展無(wú)顯著相關(guān)性。APOBEC3B缺失對(duì)HCC患者總體生存率無(wú)影響。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R512.62;R735.7

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本文編號(hào)：1633481