本文選題：PAR-2　切入點(diǎn)：腸胃返流　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2015年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：殘胃癌是臨床少見病,占全部胃癌的1.1%-3.3%,但近年來殘胃癌發(fā)病率沒有降低。殘胃癌的發(fā)生與多種因素有關(guān),例如腸胃返流、胃酸缺乏、細(xì)菌繁殖、遺傳因素等,其中腸胃返流等因素引起的慢性炎癥越來越受到重視。由于腸胃返流的長期作用,胃粘膜由慢性炎癥、異常增生演變成癌癥,但是其中炎癌轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制仍不十分清楚。蛋白酶激活受體-2(PAR-2)屬于G蛋白偶聯(lián)受體,在消化道廣泛表達(dá),參與調(diào)節(jié)炎癥和腫瘤等病理過程。返流液中富含胰蛋白酶,它可以激活胃粘膜表達(dá)的(PAR-2)并啟動(dòng)多種信號(hào)通路,但是PAR2是否參與炎癥相關(guān)腫瘤的發(fā)生還是未知。本課題的目的：建立小鼠腸胃返流模型并初步探討PAR-2在殘胃癌發(fā)生中的作用。為模擬Billroth II重建后的返流,采用胃空腸側(cè)側(cè)吻合術(shù)建立小鼠腸胃返流模型,術(shù)后空腸上段的腸液、膽汁、胰液可返流入胃。除了胃空腸吻合術(shù)組外(小鼠共12只),我們還設(shè)立了兩個(gè)對(duì)照組：假手術(shù)組(9只)僅做胃切開縫合術(shù)；空白對(duì)照組(6只),不作任何處理。在胃腸吻合術(shù)后1、3、6個(gè)月分別處死各組小鼠取出胃標(biāo)本。通過HE染色判斷小鼠胃各階段的組織病理學(xué)改變。用Westren Blot、免疫組化和實(shí)時(shí)熒光定量PCR等方法檢測小鼠胃組織炎癥介質(zhì)、PAR-2的表達(dá)情況。此外,我們還收集了39例人殘胃癌標(biāo)本,通過免疫組化檢測人殘胃癌組織PAR-2表達(dá)。成功建立了小鼠腸胃返流模型,術(shù)后胃腸吻合口明顯擴(kuò)張、胃液膽汁酸水平增高,提示存在腸胃返流。病理結(jié)果顯示：胃腸吻合術(shù)組小鼠術(shù)后胃粘膜出現(xiàn)慢性炎癥,根據(jù)炎癥程度分級(jí)評(píng)分,術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月炎癥最重,評(píng)分最高,與假手術(shù)組、空白對(duì)照組相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。胃腸吻合術(shù)組術(shù)后3個(gè)月和6個(gè)月,可見多例腸上皮化生和不典型增生；而假手術(shù)組和空白對(duì)照組未發(fā)現(xiàn)明顯的腸上皮化生和不典型增生。胃腸吻合術(shù)后,小鼠胃組織中IL-6、IL-8、TNF-α、COX-2、 iNOS、PAR-2的mRNA水平明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),而且與對(duì)照組相比,胃腸吻合術(shù)組小鼠胃組織的PAR-2蛋白水平也顯著升高。人殘胃癌PAR-2染色與初次手術(shù)方式有關(guān),Billroth Ⅱ重建后殘胃癌PAR-2陽性率高于Billroth Ⅰ重建及Roux-en-Y重建后殘胃癌。腸型殘胃癌PAR-2陽性率高于彌漫性殘胃癌。本課題得出如下結(jié)論：1、小鼠胃空腸側(cè)側(cè)吻合術(shù)可以成功模擬臨床胃切除術(shù)后殘胃返流的病理過程；2、長期腸胃返流能導(dǎo)致小鼠胃粘膜慢性炎癥,并伴有癌前病變(腸上皮化生、不典型增生);3、腸胃返流顯著促進(jìn)小鼠胃粘膜PAR-2的表達(dá)并伴有炎癥介質(zhì)(IL-6、IL-8、TNF-α、COX-2、iNOS)的高表達(dá)。PAR-2的表達(dá)水平與胃腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。4、返流程度與人殘胃癌組織、癌旁粘膜PAR-2水平相關(guān),Billroth Ⅱ重建后殘胃癌、癌旁粘膜的PAR-2水平升高。本課題建立的小鼠腸胃返流模型為今后殘胃癌發(fā)生機(jī)制的研究提供了良好的動(dòng)物模型,并進(jìn)一步提示PAR2在殘胃的炎癌轉(zhuǎn)化中可能發(fā)揮重要作用。殘胃癌是臨床少見疾病,但近年來殘胃癌發(fā)病率沒有降低。殘胃癌的預(yù)防和治療是臨床面臨的難題,分析殘胃癌的疾病特點(diǎn)和規(guī)律對(duì)殘胃癌的防治有重要意義。本課題的目的是分析可根治切除殘胃癌臨床病理特征及預(yù)后情況；分析近端胃切除術(shù)后殘胃癌臨床病理特征�；仡櫡治�1999年11月至2013年12月進(jìn)行殘胃癌根治切除術(shù)的63例患者的臨床病理資料,按照初次手術(shù)方式分組和初次手術(shù)時(shí)疾病良惡性分組,分析比較殘胃癌臨床病理特征以及長期生存率；回顧1999年至2012年近端胃切除術(shù)后殘胃癌患者16例組的臨床病理資料,與對(duì)照組遠(yuǎn)端胃切除術(shù)后殘胃癌患者29例比較分析。按照初次手術(shù)疾病良、惡性分組,殘胃癌發(fā)病的間隔時(shí)間分別為24.8年、8.9年；腫瘤直徑分別為6.9cm、4.3cm；殘胃癌位于吻合口的比例分別為50%、26.3%。按照初次手術(shù)重建方式(BillrothⅡ.Billroth Ⅰ)分組,殘胃癌發(fā)病的間隔時(shí)間分別為22.8年、12.3年。腫瘤直徑分別為6.73cm、3.75cm。殘胃癌位于吻合口的比例分別為52.4%、21%。以上各組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。TNM Ⅰ-Ⅱ期與Ⅲ期患者80個(gè)月生存率分別為647%:18.5%(P0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。初次手術(shù)良性組與初次手術(shù)惡性組,100個(gè)月累計(jì)生存率分別為37.1%、40%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05).Billroth Ⅱ組與Billroth Ⅰ組,患者80個(gè)月累計(jì)生存率分別為43.1%、27.3%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。近端胃切除組與遠(yuǎn)端胃切除組相比,殘胃癌的發(fā)病年齡、發(fā)病間隔時(shí)間、組織學(xué)類型、腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式、住院天數(shù)等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。近端胃切除組患者殘胃癌診斷時(shí)TNMⅣ期的比例達(dá)50%,顯著高于遠(yuǎn)端胃切除組的13.8%(P0.05)。初次胃切除術(shù)時(shí)疾病良惡性、重建方式與殘胃癌發(fā)病間隔時(shí)間、腫瘤大小、腫瘤好發(fā)部位等臨床特點(diǎn)有關(guān)。潰瘍病術(shù)后殘胃癌的發(fā)病間隔時(shí)間長,平均24.8年,而胃癌術(shù)后殘胃癌的發(fā)病間隔時(shí)間為8.9年。Billroth Ⅱ重建術(shù)后發(fā)生的殘胃癌50%以上發(fā)生在吻合口部位�？筛吻谐臍埼赴┗颊�,其長期生存率與初次胃切除術(shù)時(shí)疾病良惡性、重建方式無關(guān),與TNM分期有關(guān)。近端胃切除術(shù)后殘胃癌與遠(yuǎn)端胃切除術(shù)后殘胃癌一般臨床特征相似。與遠(yuǎn)端胃切除術(shù)后殘胃癌相比,近端胃切除術(shù)后殘胃癌患者診斷時(shí)Ⅳ期比例高,手術(shù)切除率低。
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【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R735.2
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本文編號(hào)：1600007