發(fā)布時(shí)間：2018-03-11 17:36

  本文選題：乳腺癌　切入點(diǎn)：Nanog　出處：《河北醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：乳腺癌作為女性最常見(jiàn)的腫瘤,其發(fā)病率呈逐年遞增的趨勢(shì),全世界大約有1.15億乳腺癌患者,每年約有41萬(wàn)女性死于乳腺癌。盡管現(xiàn)在各種抗腫瘤療法使得五年生存率有了很大的改善,但較高的復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率仍然是乳腺癌患者死亡的主要原因。因此尋找新的治療方法,從而更為有效的遏制腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā),一直是惡性腫瘤治療學(xué)研究的重要課題。Nanog是一個(gè)參與胚胎干細(xì)胞自我更新的轉(zhuǎn)錄因子。研究表明Nanog基因及其同工型在細(xì)胞惡性表現(xiàn)型形成中起著重要作用。Nanog在多種腫瘤組織中表達(dá),包括卵巢癌、膀胱癌、胃腺癌、惡性黑色素瘤等。在鼻咽癌的研究中顯示,Nanog表達(dá)與E-鈣黏素的高表達(dá)呈負(fù)相關(guān),而與N-鈣黏素的高表達(dá)呈正相關(guān)。Nanog在鼻咽癌的表達(dá)可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、抗凋亡和轉(zhuǎn)移。還有研究表明過(guò)表達(dá)Nanog的卵巢癌細(xì)胞往往過(guò)度增生、遷移和侵襲。敲低Nanog可以使卵巢癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛質(zhì)降低、E-鈣黏素m RNA的表達(dá)升高。相反地Nanog過(guò)表達(dá)則引起細(xì)胞增生、遷移增強(qiáng)、E-鈣黏素m RNA的表達(dá)下降,說(shuō)明Nanog特異性的參與了腫瘤的發(fā)生過(guò)程,因此Nanog是一種潛在的惡性腫瘤生物學(xué)和預(yù)后的標(biāo)志物,是一種重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。Dpagt 1基因(人多萜-N-乙酰氨基葡萄糖磷酸轉(zhuǎn)移酶1)是一種編碼內(nèi)質(zhì)網(wǎng)低聚糖前體的限速酶的基因,作為限速酶與多種蛋白的糖基化調(diào)節(jié)相關(guān)。Dpagt1高表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞增殖并導(dǎo)致細(xì)胞間黏附連接不成熟,研究表明下調(diào)Dpagt1的表達(dá)可導(dǎo)致細(xì)胞間形成成熟的黏附連接進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖。而Dpagt1基因的突變會(huì)導(dǎo)致三磷酸鳥(niǎo)苷酸活性下降,引起先天性的糖基化功能失調(diào)引起早期的胚胎死亡。另一方面,Dpagt1的缺失會(huì)導(dǎo)致發(fā)生神經(jīng)發(fā)育遲緩、低血氧及低血糖等疾病,新近的研究表明Dpagt 1過(guò)表達(dá)與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生密切相關(guān)。但是,在乳腺癌的形成和發(fā)展中,Nanog和Dpagt1的表達(dá)如何及其是否存在相互關(guān)系的研究至今還未見(jiàn)報(bào)道。目的:本課題將檢測(cè)Nanog、Dpagt1蛋白在100例浸潤(rùn)性乳腺癌中的表達(dá)情況,探討兩者與乳腺癌各種臨床病理特征間的關(guān)系,并分析兩者間的表達(dá)是否存在相關(guān)性。方法:1研究對(duì)象:100例浸潤(rùn)性乳腺癌組織的石蠟包埋標(biāo)本,病例均來(lái)自河北省邢臺(tái)市人民醫(yī)院病理科存檔石蠟包埋標(biāo)本。時(shí)間從2012年1月至2014年1月,從中隨機(jī)抽取30例對(duì)應(yīng)癌旁正常乳腺組織(距離癌組織2cm內(nèi)的正常乳腺組織)石蠟標(biāo)本作為對(duì)照組。將所收集的病例按照年齡、絕經(jīng)情況、TNM分期、病理學(xué)分級(jí)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行分組,并結(jié)合乳腺癌中雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、C-erb B-2、ki-67的陽(yáng)性表達(dá)情況,分析兩個(gè)指標(biāo)與哪些臨床及病理學(xué)分類(lèi)有關(guān),進(jìn)一步探討兩者的相關(guān)性。2研究方法:組織切除后10%中性甲醛固定,石蠟包埋。應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)100例乳腺癌組織及30例癌旁正常乳腺組織中Nanog和Dpagt1蛋白的表達(dá)情況,探討兩者與乳腺癌各種臨床病理特征間的關(guān)系,并分析兩者間的表達(dá)是否存在相關(guān)性。免疫組織化學(xué)染色判定方法:Nanog和Dpagt1的陽(yáng)性細(xì)胞著色主要定位在細(xì)胞漿與細(xì)胞核,根據(jù)陽(yáng)性細(xì)胞所占觀察細(xì)胞總數(shù)的百分率以及著色強(qiáng)度的綜合評(píng)分進(jìn)行半定量分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:計(jì)數(shù)資料的比較采用χ~2檢驗(yàn)(chi-square),相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)分析,以P0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果:1 Nanog蛋白在浸潤(rùn)性乳腺癌中的表達(dá)及其臨床意義1.1 Nanog蛋白在正常乳腺組織及乳腺癌中的表達(dá)情況Nanog蛋白表達(dá)主要位于胞核或細(xì)胞質(zhì)中,免疫組化中呈棕黃色顆粒,Nanog蛋白在30例乳腺癌旁組織中,Nanog蛋白陽(yáng)性表達(dá)率為0%(0/30),在乳腺癌組織標(biāo)本中的陽(yáng)性表達(dá)率為48%(48/100),Nanog蛋白在乳腺癌組織中的表達(dá)明顯高于癌旁乳腺組織,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ~2=22.829,P0.01)(Fig.1)。1.2 Nanog蛋白表達(dá)對(duì)乳腺癌臨床病理特征的影響Nanog蛋白表達(dá)與乳腺癌的臨床病理特征的關(guān)系見(jiàn)Table 1。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,Nanog蛋白陽(yáng)性表達(dá)率與乳腺癌患者的年齡、絕經(jīng)情況無(wú)相關(guān)關(guān)系(P0.05),而與患者的臨床TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、病理組織學(xué)分級(jí)具有相關(guān)性(P0.05);臨床TNM分期越晚、病理組織學(xué)分級(jí)越高,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移越多Nanog的表達(dá)水平越高。Nanog蛋白在乳腺癌的陽(yáng)性表達(dá)與乳腺癌中雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、C-erb B-2、ki-67的陽(yáng)性表達(dá)間的相關(guān)關(guān)系見(jiàn)Table 2。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,乳腺癌組織中Nanog蛋白陽(yáng)性表達(dá)與ER、PR、C-erb B-2的陽(yáng)性表達(dá)有明顯的相關(guān)性,呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P0.05,P0.05,P0.05),ER、PR、C-erb B-2陰性表達(dá)的乳腺癌患者Nanog蛋白陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于ER、PR、C-erb B-2陽(yáng)性表達(dá)的乳腺癌患者(P0.05);而乳腺癌組織中Nanog蛋白陽(yáng)性表達(dá)與ki-67的陽(yáng)性表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)系(P0.05)(Table1)。2 Dpagt1蛋白在浸潤(rùn)性乳腺癌中的表達(dá)及其意義2.1 Dpagt1蛋白在正常乳腺組織及乳腺癌組織的表達(dá)Dpagt1蛋白表達(dá)主要位于細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中,也有部分表達(dá)表達(dá)于細(xì)胞核,免疫組化中呈棕黃色顆�；蚱瑺钭攸S染色,在30例乳腺癌旁的正常乳腺組織中,Dpagt1陽(yáng)性表達(dá)率為20%(6/30);在100例乳腺癌組織標(biāo)本中,Dpagt1陽(yáng)性表達(dá)率為68%(68/100)。經(jīng)卡方檢驗(yàn),Dpagt1蛋白在乳腺癌組織中的表達(dá)高于癌旁正常乳腺組織,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ~2=21.683,P0.01)(Fig.2)。2.2 Dpagt1蛋白表達(dá)與浸潤(rùn)性乳腺癌臨床病理特征的關(guān)系Dpagt1蛋白表達(dá)與乳腺癌的臨床病理特征的關(guān)系見(jiàn)Table 3。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,Dpagt1蛋白陽(yáng)性表達(dá)率與乳腺癌患者的年齡無(wú)相關(guān)關(guān)系(P0.05),與絕經(jīng)情況亦無(wú)相關(guān)關(guān)系(P0.05);而與患者的臨床TNM分期、病理學(xué)分級(jí)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況具有相關(guān)性(P0.05,P0.05,P0.01),尤其是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。表現(xiàn)為臨床TNM分期越晚、病理組織學(xué)分級(jí)越高,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目越多,Dpagt1的表達(dá)水平越高。Dpagt1蛋白在乳腺癌的陽(yáng)性表達(dá)與乳腺癌中雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、C-erb B-2、ki-67的陽(yáng)性表達(dá)之間的相關(guān)關(guān)系見(jiàn)Table 4。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,乳腺癌組織中Dpagt1蛋白陽(yáng)性表達(dá)與ER、PR的陽(yáng)性表達(dá)沒(méi)有明顯的相關(guān)性(P0.05,P0.05);而乳腺癌組織中Dpagt1蛋白陽(yáng)性表達(dá)與C-erb B-2、ki-67的陽(yáng)性表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)系(P0.05,P0.05),C-erb B-2、ki-67陽(yáng)性表達(dá)的乳腺癌患者Dpagt1蛋白陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于C-erb B-2、ki-67陰性表達(dá)的乳腺癌患者(P0.05)。3乳腺癌中Nanog和Dpagt1表達(dá)的相關(guān)性研究Spearman相關(guān)性分析顯示:在乳腺癌中,Nanog蛋白表達(dá)和Dpagt1蛋白表達(dá)呈正相關(guān)(r值=0.316,χ~2=9.974,P0.05)(Table 5)。這說(shuō)明與正常乳腺組織相比,Nanog和Dpagt1的蛋白在乳腺癌中均呈高表達(dá),二者的高表達(dá)協(xié)同促進(jìn)了乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展,并在乳腺癌的浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。結(jié)論:1 Nanog蛋白在乳腺正常上皮組織不表達(dá),在乳腺癌中表達(dá)明顯升高。在乳腺癌中,Nanog蛋白的表達(dá)水平與ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、Ki67指數(shù)、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期等已知腫瘤預(yù)后指標(biāo)密切相關(guān)。提示Nanog蛋白參與的信號(hào)通路促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移,抑制細(xì)胞分化,同時(shí)與腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)。2 Dpagt1在正常乳腺中低表達(dá),在乳腺癌中高表達(dá)。在乳腺癌中,Dpagt1的表達(dá)水平與Ki67指數(shù)、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期等已知腫瘤預(yù)后指標(biāo)密切相關(guān)。而與ER、PR的陽(yáng)性表達(dá)沒(méi)有明顯的相關(guān)性。提示Dpagt1參與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展,并與腫瘤的增殖能力相關(guān)。3 Nanog、Dpagt1在乳腺癌組織中的表達(dá)有正相關(guān)性,提示二者可能協(xié)同促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展,且在乳腺癌的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后中發(fā)揮了重要作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R737.9

【參考文獻(xiàn)】

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1 Anfei Liu;Xiya Yu;Shanrong Liu;;Pluripotency transcription factors and cancer stem cells:small genes make a big difference[J];Chinese Journal of Cancer;2013年09期

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本文編號(hào)：1599197