本文選題：肝癌　切入點(diǎn)：lincRNA-UFC1　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景及目的原發(fā)性肝癌(primary liver cancer, PLC)是世界上常見的惡性腫瘤之一,90%以上為肝細(xì)胞肝癌(hepatocelluar carcinoma,HCC),在男性中,其發(fā)病率占惡性腫瘤發(fā)病率的第二位,在女性中,其發(fā)病率占惡性腫瘤發(fā)病率的第六位；據(jù)最新統(tǒng)計(jì),全球每年新發(fā)病例達(dá)到782500,因肝癌死亡的患者人數(shù)達(dá)到745500,病死率達(dá)到95%。我國肝癌發(fā)病人數(shù)占世界發(fā)病人數(shù)的50%,因此肝癌已成為威脅我國人民健康和生命的一大殺手。快速增殖是肝癌重要的生物學(xué)特點(diǎn)之一,肝癌的快速增殖是導(dǎo)致許多肝癌患者預(yù)后較差,5年生存率低的重要因素之一。因此,研究導(dǎo)致肝癌快速增殖的原因,揭示肝癌快速增殖的分子機(jī)制對(duì)提高肝癌患者預(yù)后有著極其重要的作用。長鏈非編碼RNA (long non-coding RNA, lncRNA)是廣泛存在于真核生物中的一類本身不編碼蛋白、轉(zhuǎn)錄本長度超過200nt的RNA分子,可以在多種層面上(表觀遺傳調(diào)控、轉(zhuǎn)錄調(diào)控及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等)調(diào)控基因的表達(dá)水平。按其與mRNA之間的位置關(guān)系大致分為五種類型：(1)正義長鏈非編碼RNA；(2)反義長鏈非編碼RNA；(3)雙向長鏈非編碼RNA；(4)內(nèi)含子型長鏈非編碼RNA；(5)基因間長鏈非編碼RNA(即large intergenic noncoding RNA, lincRNA)。在整個(gè)基因組轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物中,lncRNA所占的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過mRNA的比例。對(duì)于lncRNA的鑒定使我們對(duì)整個(gè)功能性基因調(diào)控方式進(jìn)行了重新解讀,通過研究lncRNA的生物學(xué)功能及其在疾病中的調(diào)控機(jī)制,能夠更全面的理解疾病的發(fā)生機(jī)理,尋找新的疾病診斷標(biāo)志物以及治療靶點(diǎn)。本研究首先應(yīng)用lncRNA芯片技術(shù)篩選出在肝癌與對(duì)應(yīng)癌旁組織中差異表達(dá)的lncRNA,然后利用qRT-PCR技術(shù)檢測所篩選出的lncRNA在新鮮肝癌組織及對(duì)應(yīng)癌旁組織中的表達(dá),最終靶定lincRNA-UFC1進(jìn)行深入研究。接下來本研究利用原位雜交、體內(nèi)外功能實(shí)驗(yàn)、RIP及RNA pull-down等實(shí)驗(yàn)明確了lincRNA-UFC1在肝癌中的生物學(xué)作用,闡明了其在肝癌發(fā)生發(fā)展過程中的作用機(jī)制,為進(jìn)一步尋找肝癌早期診斷、預(yù)后判斷、確定治療決策的新的分子標(biāo)志物及靶向治療提供了理論依據(jù)。方法1、lncRNA芯片技術(shù)篩選肝癌及癌旁組織中差異表達(dá)的lncRNA。利用Arraystar的lncRNA與mRNA芯片技術(shù)篩選7對(duì)肝癌組織及其配對(duì)癌旁組織中的lncRNA及mRNA表達(dá)譜,使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)篩選出在肝癌組織與癌旁組織中差異表達(dá)lncRNA與mRNA,隨機(jī)挑選出幾個(gè)篩選出的差異表達(dá)lncRNA與mRNA,利用qRT-PCR的方法檢測其在10對(duì)肝癌組織及其配對(duì)癌旁組織中的表達(dá),驗(yàn)證是否與芯片結(jié)果一致,對(duì)芯片的結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。然后擴(kuò)大樣本量,利用qRT-PCR的方法檢測49對(duì)新鮮肝癌組織及配對(duì)癌旁組織中l(wèi)ncRNA的表達(dá),利用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析lncRNA在肝癌組織與癌旁組織中有無表達(dá)差異。2、lincRNA-UFC1在肝癌組織中的表達(dá)及在肝癌患者預(yù)后中的意義。利用qRT-PCR方法檢測49對(duì)新鮮肝癌組織及配對(duì)癌旁組織中l(wèi)incRNA-UFC1的表達(dá),采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析lincRNA-UFC1在肝癌組織與癌旁組織中表達(dá)有無差異。利用原位雜交技術(shù)檢測131例肝癌石蠟標(biāo)本及72例癌旁組織石蠟標(biāo)本中l(wèi)incRNA-UFC1的表達(dá),并對(duì)染色結(jié)果進(jìn)行評(píng)分,利用卡方檢驗(yàn)分析lincRNA-UFC1在肝癌組織及癌旁組織中表達(dá)有無差異。采用Spearman秩相關(guān)分析lincRNA-UFC1的表達(dá)與肝癌患者各臨床病理參數(shù)之間的相關(guān)性；應(yīng)用Kaplan-Meier生存分析法與log-rank檢驗(yàn)分析lincRNA-UFC1對(duì)肝癌患者預(yù)后的影響；運(yùn)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)各肝癌患者各臨床病理參數(shù)、lincRNA-UFC1的表達(dá)與肝癌患者預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行單因素與多因素分析,明確lincRNA-UFC1是否可以作為肝癌發(fā)病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。3、lincRNA-UFC1在肝癌中的生物學(xué)作用。首先利用qRT-PCR方法檢測lincRNA-UFC1在肝癌細(xì)胞中的表達(dá)水平,篩選出lincRNA-UFC1低表達(dá)與高表達(dá)的肝癌細(xì)胞株。在lincRNA-UFC1高表達(dá)的肝癌細(xì)胞株中,利用慢病毒干擾技術(shù)沉默lincRNA-UFC1的表達(dá)或在lincRNA-UFC1表達(dá)的肝癌細(xì)胞株中過表達(dá)lincRNA-UFC1,利用MTT、克隆形成等體外實(shí)驗(yàn)及皮下成瘤等體內(nèi)實(shí)驗(yàn)檢測lincRNA-UFC1對(duì)肝癌細(xì)胞增殖的影響,然后利用流式細(xì)胞技術(shù)、Western blot、免疫組化及TUNEL等技術(shù)明確lincRNA-UFC1是否調(diào)控肝癌的細(xì)胞周期及凋亡。4、探討lincRNA-UFC1的上游事件。利用生物信息學(xué)方法分析可以與lincRNA-UFC1直接結(jié)合的：miRNA,并利用雙熒光素酶基因報(bào)告實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證兩者之間是否可以直接結(jié)合。然后采用qRT-PCR方法檢測肝癌組織lincRNA-UFC1和該miRNA的表達(dá),證明二者相關(guān)性；過表達(dá)或表達(dá)沉默該niRNA后,放線菌素D處理后,檢測lincRNA-UFC1表達(dá)變化,進(jìn)一步明確miRNA調(diào)控lincRNA-UFC1的表達(dá)及其調(diào)控機(jī)制。5、探討lincRNA-UFC1的下游事件。利用RNA pull-down與RNA-RIP技術(shù),確定可以與lincRNA-UFC1直接結(jié)合的蛋白質(zhì)；在lincRNA-UFC1過表達(dá)或表達(dá)沉默的細(xì)胞株中,再通過過表達(dá)或沉默該蛋白,觀察lincRNA-UFC1的生物學(xué)功能是否受到影響,確定lincRNA-UFC1是否通過該蛋白發(fā)揮作用。結(jié)果1、lncRNA與mRNA在肝癌組織中表達(dá)失調(diào)。我們利用lncRNA芯片檢測7對(duì)肝癌組織及其配對(duì)的癌旁組織lncRNA和mRNA表達(dá)譜,通過聚類分析等方法篩選出在肝癌與癌旁組織中差異表達(dá)的lncRNA(與癌旁組織相比在肝癌組織中1493個(gè)表達(dá)上調(diào)和820個(gè)表達(dá)下調(diào))和mRNA(與癌旁組織相比在肝癌組織中1384個(gè)表達(dá)上調(diào)和1305個(gè)表達(dá)下調(diào))(該芯片結(jié)果已上傳至NCBI, GSE58043 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE58043)從芯片所篩選出的表達(dá)差異IncRNA和mRNA中隨機(jī)選取10個(gè)IncRNA和8個(gè)mRNA,應(yīng)用qRT-PCR方法在10對(duì)肝癌組織中進(jìn)行檢測,得出了與芯片一致的結(jié)果,這也證明了芯片結(jié)果的可靠性。2、lincRNA-UFC1在肝癌組織中高表達(dá)且與肝癌患者預(yù)后密切相關(guān)。我們首先利用qRT-PCR的方法在49對(duì)新鮮肝癌組織及其配對(duì)癌旁組織中檢測lincRNA-UFC1的表達(dá),發(fā)現(xiàn)其在肝癌組織中表達(dá)明顯高于癌旁組織,差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。Spearman秩相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)lincRNA-UFC1表達(dá)與肝癌患者門脈癌栓(P=0.036)、腫瘤數(shù)目(P=0.025)、腫瘤大小(P=0.035)及肝癌巴塞羅那分期(P=0.024)密切相關(guān),而與性別、年齡、病理分級(jí)、AFP、肝硬化均無顯著相關(guān)性。然后利用原位雜交(ISH)的方法檢測lincRNA-UFC1在131例肝癌石蠟標(biāo)本及72例癌旁組織石蠟標(biāo)本中的表達(dá),結(jié)果顯示lincRNA-UFC1在肝癌組織中高表達(dá)率為68.7%(n=90),在癌旁組織中高表達(dá)率僅為23.6%(n=17)。Spearman秩相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)lincRNA-UFC1表達(dá)與肝癌患者門脈癌栓(P=0.021)、包膜(P=0.025)、AFP (P=0.041)、中瘤大小(P=0.013)及巴塞羅那分期(P=0.015)密切相關(guān),而與性別、年齡、病理分級(jí)、肝硬化、復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及腫瘤數(shù)目均無顯著相關(guān)性。Kaplan-Meier生存曲線及l(fā)og-rank檢驗(yàn)分析結(jié)果表明lincRNA-UFC1高表達(dá)的肝癌患者總生存時(shí)間與無病生存時(shí)間較低表達(dá)患者總生存時(shí)間與無病生存時(shí)間短(總生存n=131,P0.001；無病生存n=131, P0.001)。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回顧模型進(jìn)行單因素及多因素分析結(jié)果顯示lincRNA-UFC1表達(dá)(P=0.001)、肝癌復(fù)發(fā)(P=0.048)、血清AFP (P=0.018)、門脈癌栓(P0.001)、巴塞羅那分期(P0.001)及腫瘤大小(P=0.008)均是肝癌患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素。Cox逐步回歸多因素分析結(jié)果表明lincRNA-UFC1表達(dá)(95% CI：1.924-5.75；P0.001)、肝癌復(fù)發(fā)(95% CI：1.07-2.579；P=0.024)、血清AFP (95% CI:1.033-2.896;P=0.037)、巴塞羅那分期(95% CI：1.017-2.579；P=0.043)及腫瘤大小(95% CI：1.018-2.723；P=0.037)可以作為預(yù)測肝癌患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。3、lincRNA-UFC1通過誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞細(xì)胞周期的進(jìn)展及抑制肝癌細(xì)胞的凋亡促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖。首先我們?cè)诟伟┘?xì)胞SK-Hep1和BEL-7402中過表達(dá)lincRNA-UFC1, MTT實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示與對(duì)照組相比,過表達(dá)lincRNA-UFC1的肝癌細(xì)胞增殖能力明顯增強(qiáng)；克隆形成實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示與對(duì)照組相比,過表達(dá)lincRNA-UFC1的肝癌細(xì)胞克隆形成能力明顯增強(qiáng)。而將肝癌細(xì)胞MHCC-97H與Huh7中的lincRNA-UFC1干擾后,結(jié)果相反。我們分別將穩(wěn)定過表達(dá)lincRNA-UFC1的SK-Hep1或BEL-7402細(xì)胞與對(duì)照組細(xì)胞接種到裸鼠雙側(cè)大腿外側(cè)皮下,利用游標(biāo)卡尺測量皮下瘤的體積變化,結(jié)果顯示,過表達(dá)lincRNA-UFC1的肝癌細(xì)胞皮下瘤的增殖能力與腫瘤重量明顯高于對(duì)照組。相反的,我們將lincRNA-UFC1穩(wěn)定干擾的MHCC-97H或Huh7細(xì)胞與對(duì)照組細(xì)胞分別接種至裸鼠雙側(cè)大腿外側(cè)皮下,利用游標(biāo)卡尺測量皮下瘤的體積變化,結(jié)果顯示,lincRNA-UFC1穩(wěn)定干擾的肝癌細(xì)胞株皮下瘤的增殖能力與重量明顯低于對(duì)照組。流式細(xì)胞技術(shù)檢測了lincRNA-UFC1過表達(dá)的肝癌細(xì)胞與對(duì)照組細(xì)胞的細(xì)胞周期,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組細(xì)胞相比,SK-Hep1與BEL-7402細(xì)胞過表達(dá)lincRNA-UFC1后Go/G1期的比例明顯下降,而S期的比例明顯升高,Western blot結(jié)果顯示在lincRNA-UFC1過表達(dá)的肝癌細(xì)胞促細(xì)胞周期進(jìn)展蛋白cyclin D1、 CDK4、CDK6表達(dá)增加。相反的,我們將肝癌細(xì)胞MHCC-97H和Huh7中l(wèi)incRNA-UFC1干擾后,流式細(xì)胞技術(shù)檢測細(xì)胞周期發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比,lincRNA-UFC1表達(dá)下調(diào)的肝癌細(xì)胞Go/G1期的比例明顯升高,而S期比例明顯下降,Western blot結(jié)果顯示在lincRNA-UFC1干擾的肝癌細(xì)胞中促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展的周期蛋白cyclin D1、CDK4、CDK6表達(dá)下降。用5-Fu分別處理穩(wěn)定過表達(dá)lincRNA-UFC1的SK-Hep1、BEL-7402及對(duì)照組肝癌細(xì)胞株,利用流式細(xì)胞技術(shù)檢測細(xì)胞凋亡比例的變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,過表達(dá)lincRNA-UFC1的肝癌細(xì)胞凋亡比例降低。而將肝癌細(xì)胞MHCC-97H和Huh7中l(wèi)incRNA-UFC1干擾后,流式細(xì)胞技術(shù)檢測細(xì)胞凋亡比例的變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,lincRNA-UFC1表達(dá)下調(diào)的肝癌細(xì)胞細(xì)胞凋亡比例明顯上升,Western blot結(jié)果顯示在lincRNA-UFC1沉默表達(dá)的肝癌細(xì)胞中促凋亡蛋白c-PARP、c-caspase3、Bax表達(dá)下降。4、lincRNA-UFC1與RNA結(jié)合蛋白HuR結(jié)合調(diào)節(jié)β-catenin的表達(dá)。我們首先利用qRT-PCR方法分析了23對(duì)肝癌組織中l(wèi)incRNA-UFC1與β-catenin mRNA表達(dá)的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)二者表達(dá)水平呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.581,P=0.004)。其次,我們發(fā)現(xiàn)在肝癌細(xì)胞株中,β-catenin的表達(dá)隨著lincRNA-UFC1的表達(dá)上調(diào)而上調(diào),隨著lincRNA-UFC1表達(dá)下調(diào)而下調(diào)。lincRNA-UFC1過表達(dá)的肝癌細(xì)胞β-catenin發(fā)生細(xì)胞內(nèi)聚集。我們?cè)诟伟┘?xì)胞株中過表達(dá)lincRNA-UFC1和HuR,通過RNA pull down和RNA-RIP技術(shù),證實(shí)lincRNA-UFC1和HuR是直接結(jié)合關(guān)系。而且,lincRNA-UFC1可以誘導(dǎo)HuR從細(xì)胞核向細(xì)胞漿的轉(zhuǎn)運(yùn)。沉默肝癌細(xì)胞中HuR的表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)lincRNA-UFC1對(duì)β-catenin表達(dá)的調(diào)控作用,同時(shí)可以逆轉(zhuǎn)lincRNA-UFC1的促增殖作用。提示HuR可能介導(dǎo)了lincRNA-UFC1對(duì)β-catenin的調(diào)控。5. miR-34a與lincRNA-UFC1直接結(jié)合并下調(diào)其表達(dá)。通過生物信息學(xué)方法,我們預(yù)測到niR-34a可以與lincRNA-UFC1結(jié)合,我們構(gòu)建熒光素酶基因報(bào)告質(zhì)粒psiCHECK2-lincRNA-UFC1,將miRNA mimics分別與質(zhì)粒psiCHECK2-lincRNA-UFC 1-wt和質(zhì)粒psiCHECK2-1 incRNA-UFC1-mut共轉(zhuǎn)染MHCC-97H細(xì)胞,miR-34a與質(zhì)粒psiCHECK2-lincRNA-UFC 1共轉(zhuǎn)染后,熒光信號(hào)明顯減弱,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。我們將miR-34a mimics導(dǎo)入肝癌細(xì)胞后,利用qRT-PCR方法檢測lincRNA-UFC1的表達(dá),發(fā)現(xiàn)lincRNA-UFC1明顯下調(diào)。進(jìn)一步在24對(duì)肝癌組織中分析lincRNA-UFC1與niR-34a的表達(dá),發(fā)現(xiàn)在肝癌組織中l(wèi)incRNA-UFC1高表達(dá)、miR-34a低表達(dá),二者表達(dá)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=-0.437,P=0.038)。我們將miR-34a mimics轉(zhuǎn)染肝癌細(xì)胞,應(yīng)用放線菌素D處理,結(jié)果顯示lincRNA-UFC1的半衰期明顯縮短。而且過表達(dá)miR-34a可以逆轉(zhuǎn)lincRNA-UFC1的促癌作用。由此我們可以推斷miR-34a可以通過縮短lincRNA-UFC1的半衰期來調(diào)控lincRNA-UFC1的表達(dá)水平。結(jié)論1、lincRNA-UFC1在肝癌組織中高表達(dá),其可作為預(yù)測肝癌患者預(yù)后的一個(gè)有價(jià)值的分子標(biāo)志物。2、lincRNA-UFC1通過誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞周期進(jìn)展及抑制肝癌細(xì)胞凋亡促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖。3、lincRNA-UFC1可以與RNA結(jié)合蛋白HuR直接結(jié)合上調(diào)β-catenin的表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖。4、miR-34a可以與lincRNA-UFC1直接結(jié)合降低lincRNA-UFC1的穩(wěn)定性,進(jìn)而下調(diào)lincRNA-UFC1的表達(dá)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.7

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8 鐘肖協(xié);肝癌“偏愛”哪些人[N];陜西日?qǐng)?bào);2000年

9 黃顯斌邋唐明山;我科學(xué)家在肝癌發(fā)病機(jī)制研究中取得重大進(jìn)展[N];光明日?qǐng)?bào);2007年

10 福星;肝癌如何早發(fā)現(xiàn)[N];民族醫(yī)藥報(bào);2007年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 王明海;Musashi-2通過Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)乙肝病毒相關(guān)性肝癌進(jìn)展的作用機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

2 周少來;CXCL5促進(jìn)中性粒細(xì)胞浸潤及其在肝癌微環(huán)境中的作用和機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

3 劉艷豐;PROX1通過上調(diào)HIF-1α的表達(dá)及蛋白穩(wěn)定性促進(jìn)肝癌的轉(zhuǎn)移[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 景瑩;拷貝數(shù)變異基因SERPINA5和SMARCA4在肝癌細(xì)胞中功能及機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

5 趙琪;Ftx IncRNA編碼的miR-545/374a在HBV相關(guān)的肝癌中的變化及其意義[D];山東大學(xué);2015年

6 上官輝;肝癌易感相關(guān)基因及組織基因表達(dá)譜生物信息學(xué)分析[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

7 袁星;釫酮類天然產(chǎn)物異巴西紅厚殼素的抗肝癌活性及其作用機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2015年

8 盧杉;長鏈非編碼RNA:HOXD-AS1在肝癌中的功能和機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2015年

9 冀彤;IL6、TNFα和TNFR1在卵圓細(xì)胞增殖和炎癥誘發(fā)肝癌中作用和機(jī)制的研究[D];浙江大學(xué);2015年

10 趙昌林;CD4~+CXCR5~+CD57~+T細(xì)胞在肝癌發(fā)病中的作用及解毒抗癌方干預(yù)的研究[D];暨南大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 陳曼;Ki67、VEGF、P53在移植后肝癌復(fù)發(fā)中的預(yù)測價(jià)值及化療對(duì)移植后復(fù)發(fā)肝癌患者的預(yù)后影響[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

2 孟繁中;基于文獻(xiàn)及病例調(diào)查方法的肝癌微創(chuàng)術(shù)后常見并發(fā)癥中醫(yī)藥干預(yù)研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2016年

3 陳冬;肝癌三維適形、靜態(tài)調(diào)強(qiáng)與容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)計(jì)劃中對(duì)正常肝臟的保護(hù)及預(yù)測放射誘導(dǎo)肝炎發(fā)生相關(guān)的劑量學(xué)參數(shù)的研究[D];濟(jì)南大學(xué);2015年

4 曹傳輝;泛素結(jié)合酶UBE2T在肝細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展中的作用及其機(jī)制的初步探討[D];南方醫(yī)科大學(xué);2013年

5 陳露;MANF對(duì)肝癌細(xì)胞惡性生物學(xué)行為的抑制作用[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

6 師振茗;Nrf2-Keap 1-ARE通路對(duì)肝癌細(xì)胞SMMC-7721生長的影響[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

7 高增法;HACE1在肝癌中的生物學(xué)特性與其臨床病理學(xué)特征及預(yù)后的關(guān)系[D];蘭州大學(xué);2016年

8 張佳楠;MDSC在肝癌中的表達(dá)及與臨床病理分期的關(guān)系[D];吉林大學(xué);2016年

9 馬杰;CD90和CXCR4在肝癌中的表達(dá)及其與術(shù)后早期復(fù)發(fā)的關(guān)系[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2016年

10 李培培;TGF-β1誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞表達(dá)PD-L1促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2016年

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本文編號(hào)：1598602