本文選題：胃癌　切入點：人表皮生長因子受體2/HER2　出處：《中國人民解放軍醫(yī)學院》2016年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：背景胃癌是世界范圍內(nèi)常見的消化道惡性腫瘤,目前發(fā)病率仍居惡性腫瘤發(fā)病率第五位,死亡率位居第三位,我國是胃癌大國,年新發(fā)病例和死亡病例數(shù)分別占全球的42%和35%。異質(zhì)性較高、腫瘤分期晚、綜合治療療效有限使胃癌患者的整體預(yù)后較差,胃癌防治任重道遠。HER2靶向治療在胃癌的成功應(yīng)用標志著胃癌診療的巨大的進步,但是在臨床應(yīng)用過程中仍存在腫瘤對HER2靶向治療反應(yīng)率不高,缺乏簡便的監(jiān)測手段等問題。探尋影響胃癌HER2靶向治療療效的分子機制、尋找合適的監(jiān)測手段,以及針對性開發(fā)新型干預(yù)措施,對于提升胃癌HER2治療療效非常重要,是當前胃癌研究熱點之一。目的以端粒酶活性為切入點,分析胃癌細胞中的HER2表達與端粒酶之間的相關(guān)性,確定端粒酶活性是否對HER2靶向治療療效產(chǎn)生影響;在不同類型的細胞中,通過正向和反向的調(diào)節(jié)干預(yù),深入分析端粒酶活性與HER2之間的相互調(diào)控關(guān)系;觀察靶向治療對胃癌細胞的增殖、凋亡、自噬、細胞周期等生物學行為的影響,進一步了解靶向治療的內(nèi)在機制;探尋新的檢測HER2的手段,為HER2靶向治療的應(yīng)用提供參考依據(jù)。方法選取不同HER2表達水平的胃癌細胞系為模型,以拉帕替尼(Lapatinib)為靶向HER2的主要措施,分別通過WB、rtPCR、TRAP等方法檢測HER2,hTERT,端粒酶活性在胃癌中的水平及相關(guān)性：通過siRNA干擾、藥物處理、穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的方式正向和反向的調(diào)節(jié)干預(yù)HER2或端粒酶活性,觀察兩者之間的調(diào)控關(guān)系,并通過CCK8實驗，分析端粒酶活性對HER2靶向治療效果的影響;應(yīng)用流式細胞技術(shù)等觀察Lapatinib聯(lián)合化療過程中對細胞周期、凋亡、自噬等細胞現(xiàn)象的影響；運用系統(tǒng)綜述和Meta分析的手段分析血清HER2診斷HER2陽性胃癌患者的準確性和指導(dǎo)胃癌HER2靶向治療的可行性。結(jié)果(1)胃癌細胞中HER2表達水平與端粒酶活性存在正相關(guān)關(guān)系,Lapatinib可通過干擾hTERT的轉(zhuǎn)錄降低TA活化,從而抑制NCI-N87細胞生長,端粒酶活性改變影響了NCI-N87細胞對拉帕替尼的敏感性,而端粒酶抑制劑BIBR1532能夠增敏NCI-N87細胞和SGC7901細胞對拉帕替尼的敏感性。(2)高表達外源性hTERT誘導(dǎo)2BS細胞永生化能夠上調(diào)HER2表達水平,并且在HepG2細胞中,siRNA沉默hTERT, BIBR1532處理和穩(wěn)定轉(zhuǎn)染端粒酶抑制因子蛋白能抑制HER2表達。(3)拉帕替尼能增加奧沙利鉑誘導(dǎo)胃癌細胞的凋亡率及增強對胃癌細胞S期阻滯能力。(4)Lapatinib處理過程中，NCI-N87細胞出現(xiàn)細胞自噬、CD44+細胞增多和端粒酶活性增強等現(xiàn)象,增加了其耐藥性。(5)Meta分析顯示血清HER2診斷HER2陽性胃癌的合并靈敏度為0.39(95%CI：0.21-0.61),合并的特異度為0.98(95%CI：0.87-1.00)。合并的PLR和NLR分別為16.6(95% CI：4.5-61.5)和0.62(95%CI：0.46-0.85)。SROC下面積為0.77(95%CI：0.73-0.80)和DOR值為27(95% CI：9-81)。結(jié)論(1)端粒酶活性與HER2表達存在一定相關(guān)性,在腫瘤發(fā)生及腫瘤治療過程中相互調(diào)節(jié)和影響,聯(lián)合應(yīng)用端粒酶抑制劑和HER2靶向治療有望進一步提高腫瘤治療效果。(2)Lapatinib處理過程中,NCI-N87細胞出現(xiàn)細胞自噬、CD44+細胞增多和端粒酶活性增強等現(xiàn)象,為進一步理解腫瘤耐藥性提供一定基礎(chǔ)。(3)血清HER2有望成為一種篩查胃癌中HER2表達情況及指導(dǎo)HER2靶向治療的便捷手段。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R735.2

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本文編號：1595053