本文選題：胃癌　切入點(diǎn)：人表皮生長(zhǎng)因子受體2/HER2　出處：《中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院》2016年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：背景胃癌是世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤,目前發(fā)病率仍居惡性腫瘤發(fā)病率第五位,死亡率位居第三位,我國(guó)是胃癌大國(guó),年新發(fā)病例和死亡病例數(shù)分別占全球的42%和35%。異質(zhì)性較高、腫瘤分期晚、綜合治療療效有限使胃癌患者的整體預(yù)后較差,胃癌防治任重道遠(yuǎn)。HER2靶向治療在胃癌的成功應(yīng)用標(biāo)志著胃癌診療的巨大的進(jìn)步,但是在臨床應(yīng)用過(guò)程中仍存在腫瘤對(duì)HER2靶向治療反應(yīng)率不高,缺乏簡(jiǎn)便的監(jiān)測(cè)手段等問(wèn)題。探尋影響胃癌HER2靶向治療療效的分子機(jī)制、尋找合適的監(jiān)測(cè)手段,以及針對(duì)性開(kāi)發(fā)新型干預(yù)措施,對(duì)于提升胃癌HER2治療療效非常重要,是當(dāng)前胃癌研究熱點(diǎn)之一。目的以端粒酶活性為切入點(diǎn),分析胃癌細(xì)胞中的HER2表達(dá)與端粒酶之間的相關(guān)性,確定端粒酶活性是否對(duì)HER2靶向治療療效產(chǎn)生影響;在不同類(lèi)型的細(xì)胞中,通過(guò)正向和反向的調(diào)節(jié)干預(yù),深入分析端粒酶活性與HER2之間的相互調(diào)控關(guān)系;觀察靶向治療對(duì)胃癌細(xì)胞的增殖、凋亡、自噬、細(xì)胞周期等生物學(xué)行為的影響,進(jìn)一步了解靶向治療的內(nèi)在機(jī)制;探尋新的檢測(cè)HER2的手段,為HER2靶向治療的應(yīng)用提供參考依據(jù)。方法選取不同HER2表達(dá)水平的胃癌細(xì)胞系為模型,以拉帕替尼(Lapatinib)為靶向HER2的主要措施,分別通過(guò)WB、rtPCR、TRAP等方法檢測(cè)HER2,hTERT,端粒酶活性在胃癌中的水平及相關(guān)性：通過(guò)siRNA干擾、藥物處理、穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的方式正向和反向的調(diào)節(jié)干預(yù)HER2或端粒酶活性,觀察兩者之間的調(diào)控關(guān)系,并通過(guò)CCK8實(shí)驗(yàn)，分析端粒酶活性對(duì)HER2靶向治療效果的影響;應(yīng)用流式細(xì)胞技術(shù)等觀察Lapatinib聯(lián)合化療過(guò)程中對(duì)細(xì)胞周期、凋亡、自噬等細(xì)胞現(xiàn)象的影響；運(yùn)用系統(tǒng)綜述和Meta分析的手段分析血清HER2診斷HER2陽(yáng)性胃癌患者的準(zhǔn)確性和指導(dǎo)胃癌HER2靶向治療的可行性。結(jié)果(1)胃癌細(xì)胞中HER2表達(dá)水平與端粒酶活性存在正相關(guān)關(guān)系,Lapatinib可通過(guò)干擾hTERT的轉(zhuǎn)錄降低TA活化,從而抑制NCI-N87細(xì)胞生長(zhǎng),端粒酶活性改變影響了NCI-N87細(xì)胞對(duì)拉帕替尼的敏感性,而端粒酶抑制劑BIBR1532能夠增敏NCI-N87細(xì)胞和SGC7901細(xì)胞對(duì)拉帕替尼的敏感性。(2)高表達(dá)外源性hTERT誘導(dǎo)2BS細(xì)胞永生化能夠上調(diào)HER2表達(dá)水平,并且在HepG2細(xì)胞中,siRNA沉默hTERT, BIBR1532處理和穩(wěn)定轉(zhuǎn)染端粒酶抑制因子蛋白能抑制HER2表達(dá)。(3)拉帕替尼能增加奧沙利鉑誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞的凋亡率及增強(qiáng)對(duì)胃癌細(xì)胞S期阻滯能力。(4)Lapatinib處理過(guò)程中，NCI-N87細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞自噬、CD44+細(xì)胞增多和端粒酶活性增強(qiáng)等現(xiàn)象,增加了其耐藥性。(5)Meta分析顯示血清HER2診斷HER2陽(yáng)性胃癌的合并靈敏度為0.39(95%CI：0.21-0.61),合并的特異度為0.98(95%CI：0.87-1.00)。合并的PLR和NLR分別為16.6(95% CI：4.5-61.5)和0.62(95%CI：0.46-0.85)。SROC下面積為0.77(95%CI：0.73-0.80)和DOR值為27(95% CI：9-81)。結(jié)論(1)端粒酶活性與HER2表達(dá)存在一定相關(guān)性,在腫瘤發(fā)生及腫瘤治療過(guò)程中相互調(diào)節(jié)和影響,聯(lián)合應(yīng)用端粒酶抑制劑和HER2靶向治療有望進(jìn)一步提高腫瘤治療效果。(2)Lapatinib處理過(guò)程中,NCI-N87細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞自噬、CD44+細(xì)胞增多和端粒酶活性增強(qiáng)等現(xiàn)象,為進(jìn)一步理解腫瘤耐藥性提供一定基礎(chǔ)。(3)血清HER2有望成為一種篩查胃癌中HER2表達(dá)情況及指導(dǎo)HER2靶向治療的便捷手段。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R735.2

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本文編號(hào)：1595053