本文選題：侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤　切入點(diǎn)：風(fēng)險(xiǎn)分層　出處：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：非霍奇金淋巴瘤是一大類具有不同的組織學(xué)和臨床生物學(xué)特點(diǎn)的淋巴細(xì)胞起源的腫瘤,可進(jìn)一步區(qū)分為B細(xì)胞來(lái)源、T細(xì)胞來(lái)源和NK細(xì)胞來(lái)源的非霍奇金淋巴瘤。其中B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤占比最高,約占85-90%,其它為T細(xì)胞或NK細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤,僅占10-15%。B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤根據(jù)臨床生物學(xué)行為可進(jìn)一步區(qū)分為為惰性B細(xì)胞淋巴瘤和侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤。后者主要包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤等。彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤是侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤中最為常見的一個(gè)亞類,可根據(jù)免疫組化染色方法進(jìn)行分子學(xué)分型(Hans分型)區(qū)分為生發(fā)中心起源(GCB)和非生發(fā)中心起源(Non-GCB)。不同分子學(xué)亞型的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤以及其它類型的侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤的臨床行為和預(yù)后具有很大的差異。隨著淋巴瘤綜合治療技術(shù)的飛速發(fā)展,目前由單純性化療進(jìn)入免疫治療和分子靶向治療為標(biāo)志的淋巴瘤精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代,顯著提高了侵襲性淋巴瘤的總體生存期,然而,約有1/3左右的侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤在經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療后演變?yōu)殡y治/復(fù)發(fā)性侵襲性性B細(xì)胞淋巴瘤,成為臨床上十分棘手的難題。通過(guò)綜合患者多種臨床信息,對(duì)不同患者的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有效區(qū)分,有助于對(duì)具有高風(fēng)險(xiǎn)和不良預(yù)后的病例及時(shí)給予個(gè)體化治療,提高這部分患者的總體生存率和生存質(zhì)量。國(guó)際預(yù)后指數(shù)(International Prognostic Index,IPI)是1993年由美國(guó)、歐洲和加拿大等多個(gè)研究機(jī)構(gòu)協(xié)同對(duì)2031例接受蒽環(huán)類治療方案的侵襲性NHL的無(wú)病生存率和總生存率進(jìn)行多因素回歸分析提出的根據(jù)一系列臨床參數(shù)如年齡、血清乳酸脫氫酶(LDH)、行為狀態(tài)評(píng)分(ECOG Performance Status,PS)、Ann Arbor臨床分期、淋巴結(jié)外受累數(shù)量等制定的一種淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系。IPI評(píng)分是迄今為止臨床上最為廣泛應(yīng)用的侵襲性淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法,然而在淋巴瘤治療進(jìn)入以CD20單抗大量應(yīng)用的免疫治療時(shí)代以來(lái),需要對(duì)IPI評(píng)分體系進(jìn)一步修改完善,基于此人們提出了多種新的以IPI為基礎(chǔ)的淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系,包括FLIPI、R-IPI、NCCN-IPI等。文獻(xiàn)報(bào)道,新的IPI評(píng)分方法如R-IPI和NCCN-IPI等較IPI評(píng)分更適合應(yīng)用于接受CD20單抗聯(lián)合化療(R-CHOP方案)的侵襲性淋巴瘤病人的風(fēng)險(xiǎn)分層。腫瘤微環(huán)境是淋巴瘤發(fā)生和侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程中的重要影響因素,也與淋巴瘤患者的預(yù)后和臨床反應(yīng)密切相關(guān)。腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞在腫瘤免疫中可發(fā)揮雙重作用,促進(jìn)或抑制腫瘤生長(zhǎng)。腫瘤的生物學(xué)行為與微環(huán)境中的免疫細(xì)胞種類、數(shù)量和表型密切相關(guān)。最近研究發(fā)現(xiàn),免疫檢查點(diǎn)信號(hào)傳遞通路包括CTLA-4、PD-1/PD-L1信號(hào)通路在誘導(dǎo)腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞衰竭和腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)發(fā)揮關(guān)鍵作用,抑制免疫檢查點(diǎn)信號(hào)傳遞有望成為治療包括淋巴瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤的新方法。此外,大量文獻(xiàn)報(bào)道了外周血白細(xì)胞分類(WBC-DC)、系統(tǒng)性炎癥和代謝狀態(tài)的標(biāo)志物如血清LDH、β2MG和鐵的濃度等可作為惡性腫瘤(包括實(shí)體瘤和淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤)預(yù)后分層的參考指標(biāo)。然而上述淋巴瘤腫瘤微環(huán)境的免疫相關(guān)因素與基于常用的幾種淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)分層模型計(jì)算的風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系如何,能否尋找到簡(jiǎn)單快捷、經(jīng)濟(jì)實(shí)用的淋巴瘤免疫微環(huán)境相關(guān)指標(biāo)用于預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)分層?目前仍缺乏這方面的相關(guān)研究。本課題通過(guò)評(píng)估侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤微環(huán)境中的CD4、FOXP3、CD8、CD68和CD163陽(yáng)性免疫細(xì)胞分布水平、PD-1/PD-L1分子在淋巴瘤組織中的表達(dá)強(qiáng)度,以及外周血白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)和血清白蛋白、LDH、β2MG和鐵的濃度改變,以探討侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤中免疫相關(guān)因素與風(fēng)險(xiǎn)分層的相關(guān)性。本研究的意義在于明確淋巴瘤免疫微環(huán)境相關(guān)因素在侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的臨床應(yīng)用價(jià)值。方法:對(duì)本研究入選的127例侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤按照不同的風(fēng)險(xiǎn)分層方法(IPI評(píng)分、R-IPI評(píng)分和NCCN-IPI評(píng)分)分組,采用單因素方差分析和卡方檢驗(yàn)探討不同分組間臨床病理特征、淋巴瘤微環(huán)境中的CD4、FOXP3、CD8、CD68和CD163陽(yáng)性免疫細(xì)胞分布水平、PD-1/PD-L1分子在淋巴瘤組織中的表達(dá)強(qiáng)度,以及外周血白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)和血清白蛋白、LDH、β2MG和鐵的濃度改變的差異;對(duì)篩選出具有顯著差異性的11個(gè)參數(shù)(年齡、Ann Arbor分期、B癥狀、ECOG行為狀態(tài)評(píng)分、血單核細(xì)胞絕對(duì)值、組織CD8計(jì)數(shù)、組織PD-L1評(píng)分、血LDH評(píng)分、血清鐵值、血白蛋白值、β2微球蛋白評(píng)分)采用兩種方法(判別分類法和多元邏輯回歸分析法)探討預(yù)測(cè)侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)分層的可行性。以配對(duì)T檢驗(yàn)法對(duì)有無(wú)臨床分期因素時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)分層預(yù)測(cè)結(jié)果之間的差異性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果:1.侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤的患者年齡、Ann Arbor分期、B癥狀、ECOG行為狀態(tài)評(píng)分、血單核細(xì)胞絕對(duì)值、組織CD8計(jì)數(shù)、組織PD-L1評(píng)分、血LDH評(píng)分、血清鐵值、血白蛋白值、β2微球蛋白評(píng)分等11項(xiàng)指標(biāo)在不同方法(IPI、R-IPI、NCCN-IPI評(píng)分)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層時(shí)存在組間顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2.多元邏輯回歸法對(duì)上述11個(gè)參數(shù)進(jìn)行侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)分層預(yù)測(cè)的結(jié)果表明,預(yù)測(cè)結(jié)果在三種不同風(fēng)險(xiǎn)分層中的準(zhǔn)確率達(dá)到83%-100%;在不考慮臨床分期因素與考慮臨床風(fēng)險(xiǎn)分期時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層的預(yù)測(cè)結(jié)果之間無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論:1.共篩選到侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤的11項(xiàng)指標(biāo):年齡、Ann Arbor分期、B癥狀、ECOG行為狀態(tài)評(píng)分、血單核細(xì)胞絕對(duì)值、組織CD8計(jì)數(shù)、組織PD-L1評(píng)分、血LDH評(píng)分、血清鐵值、血白蛋白值、β2微球蛋白評(píng)分等在不同方法(IPI、R-IPI、NCCN-IPI評(píng)分)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層時(shí)存在組間顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,為下一步探討淋巴瘤免疫微環(huán)境相關(guān)因素在侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的可行性奠定了基礎(chǔ)。2.采用兩種預(yù)測(cè)方法(判別分類法和多元邏輯回歸分析法)對(duì)篩選出的11項(xiàng)指標(biāo)能否預(yù)測(cè)三種評(píng)分方法下的風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)行了探討,結(jié)果證實(shí)了應(yīng)用上述11個(gè)參數(shù)進(jìn)行侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)分層預(yù)測(cè)的可行性,預(yù)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確率在83.6%和100%之間,但本研究樣本數(shù)有限,上述結(jié)果尚需要納入更多病例進(jìn)一步驗(yàn)證;在考慮臨床分期和不考慮臨床分期時(shí)進(jìn)行淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)分層預(yù)測(cè)的結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異,提示經(jīng)病理學(xué)確診的侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤可在完成臨床分期檢查前利用腫瘤微環(huán)境的免疫和代謝相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行快速風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估供臨床參考。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R733.1

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