本文選題：IL-33　切入點：乳腺癌轉(zhuǎn)移　出處：《中國科學技術(shù)大學》2017年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：IL-33是IL-1家族的成員,是細胞內(nèi)源性警報素,由壞死或凋亡的上皮和內(nèi)皮細胞表達釋放。IL-33的信號傳導依賴于細胞膜上的特異性受體ST2L,主要表達于免疫細胞。IL-33在先天免疫和獲得性免疫中具有重要作用,同時還參與調(diào)節(jié)組織的內(nèi)穩(wěn)態(tài)以及應對環(huán)境壓力。IL-33在不同疾病中通過不同免疫學機制發(fā)揮其雙功能性作用:如通過促進Th2型免疫反應,參與過敏哮喘和關(guān)節(jié)炎等Th2相關(guān)的疾病;而在炎癥相關(guān)的動脈硬化和感染誘導的組織損傷中起保護作用。IL-33在腫瘤中作用的研究報道不一:一方面通過促進MDSC、TAM等免疫抑制細胞增生,促進乳腺癌和結(jié)腸癌生長或轉(zhuǎn)移;而另一方面利用IL-33轉(zhuǎn)基因小鼠、腫瘤細胞高表達IL-33或者將IL-33作為免疫佐劑,可促進CD8~+T、NK細胞腫瘤侵潤,ILC2增殖或激活DC,從而抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。腫瘤的轉(zhuǎn)移是導致治療失敗和復發(fā)的最主要原因,而化療是目前最廣泛用來控制術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移的治療手段。前期對接受化療病例的血清檢測中發(fā)現(xiàn),由于化療對細胞殺傷,導致IL-33表達顯著升高。為此,本文利用乳腺癌轉(zhuǎn)移小鼠模型,探究IL-33在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用和可能機制。本研究利用攜帶熒光素酶的高轉(zhuǎn)移乳腺癌細胞系,經(jīng)尾靜脈注射構(gòu)建腫瘤轉(zhuǎn)移模型,給予基因重組IL-33,發(fā)現(xiàn)IL-33可顯著抑制乳腺癌腫瘤的肺部轉(zhuǎn)移。系統(tǒng)性的免疫細胞分析發(fā)現(xiàn):IL-33可顯著促進脾臟和肺臟中CD8~+T、NK、B、ILC2和嗜酸性粒細胞數(shù)量;同時細胞因子IL-5、IFNγ、趨化因子CCL5的表達量也明顯上升。利用IL-33特異性受體ST2全基因敲除小鼠腫瘤轉(zhuǎn)移模型的研究證明,IL-33通過免疫細胞上ST2信號通路調(diào)節(jié)免疫應答從而發(fā)揮抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的作用。分別利用IL-5和CD8抗體清除小鼠體內(nèi)嗜酸性粒細胞和CD8~+T細胞可一定程度上減弱腫瘤轉(zhuǎn)移;當同時清除嗜酸性粒細胞和CD8~+T細胞時,則顯著扭轉(zhuǎn)了 IL-33抑制腫瘤肺部轉(zhuǎn)移的作用。研究結(jié)果顯示,IL-33通過促進ILC2分泌IL-5調(diào)節(jié)嗜酸性粒細胞增生,同時促進CD8~+T細胞募集的協(xié)同作用起到抑制癌細胞肺轉(zhuǎn)移的作用,為IL-33作為腫瘤免疫治療的細胞因子提供了理論依據(jù)。
[Abstract]:IL-33 is a member of the IL-1 family. The signal transduction of IL-33 released by necrotic or apoptotic epithelium and endothelial cells is dependent on the specific receptor ST2L. it is mainly expressed in immune cells. IL-33 plays an important role in innate and acquired immunity. IL-33 is also involved in regulating the homeostasis of tissues and coping with environmental stress. IL-33 plays a dual functional role in different diseases through different immunological mechanisms: for example, by promoting Th2 type immune response, participating in allergic asthma and arthritis and other Th2 related diseases; However, there are different studies on the role of IL-33 in tumour by promoting the proliferation of immunosuppressive cells such as MDSC-TAM and promoting the growth or metastasis of breast cancer and colon cancer by promoting the proliferation of immunosuppressive cells, such as MDSC-TAM, which play a protective role in inflammation related arteriosclerosis and infection-induced tissue damage. On the other hand, using IL-33 transgenic mice, tumor cells overexpression IL-33 or use IL-33 as immune adjuvant, It can promote the proliferation of CD8 ~ TnNK cell tumor invading ILC2 or activate DC. so it can inhibit the growth and metastasis of tumor. The metastasis of tumor is the main cause of failure and recurrence of treatment. At present, chemotherapy is the most widely used method to control the metastasis of tumor after operation. In the early detection of serum of patients receiving chemotherapy, it was found that the expression of IL-33 was significantly increased due to the cytotoxicity of chemotherapy. In this study, the role and possible mechanism of IL-33 in tumor metastasis were investigated by using mouse model of breast cancer metastasis. In this study, tumor metastasis model was established by intravenous injection of high luciferase carrying breast cancer cell line. It was found that IL-33 could significantly inhibit the lung metastasis of breast cancer. The systemic immunocytic analysis showed that: IL-33 could significantly promote the number of CD8 ~ TNKBmBmC2 and eosinophilic granulocytes in spleen and lung. At the same time, the expression of cytokine IL-5, IFN- 緯 and chemokine CCL5 was also significantly increased. The study of tumor metastasis model of IL-33 specific receptor ST2 knockout mice demonstrated that IL-33 regulates immune response through ST2 signaling pathway in immune cells. IL-5 and CD8 antibodies were used to remove eosinophils and CD8T cells in mice to some extent. When both eosinophils and CD8T cells were removed simultaneously, the inhibitory effect of IL-33 on lung metastasis was significantly reversed. The results showed that IL-33 regulated eosinophil proliferation by promoting the secretion of IL-5 by ILC2. At the same time, the synergistic effect of promoting the recruitment of CD8T cells inhibits lung metastasis of cancer cells, which provides a theoretical basis for IL-33 as a cytokine for tumor immunotherapy.
【學位授予單位】：中國科學技術(shù)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R737.9

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本文編號：1583465