本文選題：腎癌　切入點(diǎn)：雄激素受體　出處：《華中科技大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：第一部分AR促進(jìn)RCC細(xì)胞增殖和侵襲遷移的功能研究目的檢測(cè)雄激素受體(AR)在腎癌(RCC)中的表達(dá),構(gòu)建干擾和過(guò)表達(dá)AR的RCC細(xì)胞系,通過(guò)檢測(cè)干擾或過(guò)表達(dá)AR的RCC細(xì)胞系增殖和遷移侵襲能力的差異,探討AR對(duì)RCC細(xì)胞增殖和遷移侵襲的功能影響。方法Western blot檢測(cè)OSRC-2、HK、ACHN和SW-839細(xì)胞中AR的表達(dá)情況。并以AR陽(yáng)性前列腺癌(PCa)細(xì)胞系C4-2和AR陰性PCa細(xì)胞系PC-3作為AR對(duì)照,GAPDH作為內(nèi)參。構(gòu)建穩(wěn)定低表達(dá)AR (sh-AR)的SW-839的細(xì)胞系及穩(wěn)定高表達(dá)AR(OE AR)的OSRC-2、ACHN細(xì)胞系。Western blot檢測(cè)sh-AR SW-839細(xì)胞中AR的表達(dá)情況以及OEAR的OSRC-2、ACHN細(xì)胞系中AR的表達(dá)情況,以驗(yàn)證所構(gòu)建細(xì)胞系是否成功。采用Transwell Assay檢測(cè)sh-AR的SW-839細(xì)胞和OE AR的OSRC、ACHN細(xì)胞遷移和侵襲的能力。并兩兩比較組問(wèn)RCC細(xì)胞侵襲能力差異：①sh-AR的SW-839細(xì)胞組對(duì)比scr對(duì)照組；②OE AR的OSRC-2、ACHN細(xì)胞組對(duì)比空載質(zhì)粒對(duì)照組(Vec),并做統(tǒng)計(jì)學(xué)分析組間差異。利用3D spheroid侵襲試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)Transwell侵襲實(shí)驗(yàn)的結(jié)果：①sh-AR的SW-839細(xì)胞組對(duì)比scr對(duì)照組;② OEAR的OSRC-2細(xì)胞組對(duì)比Vec對(duì)照組,并做統(tǒng)計(jì)學(xué)分析組問(wèn)差異。最后采用MTT增殖實(shí)驗(yàn)在細(xì)胞增殖能力差異的角度論證調(diào)控AR表達(dá)對(duì)RCC進(jìn)展的影響：① sh-AR的SW-839細(xì)胞組對(duì)比scr對(duì)照組；② OE AR的OSRC-2、ACHN細(xì)胞組對(duì)比Vec對(duì)照組,并做統(tǒng)計(jì)學(xué)分析組間差異。結(jié)果我們首先檢測(cè)了AR在各種RCC細(xì)胞系中的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)AR在SW-839細(xì)胞系中高表達(dá),而在OSRC-2、ACHN細(xì)胞系中低表達(dá)。然后我們通過(guò)調(diào)節(jié)AR的表達(dá)水平研究AR在RCC進(jìn)展中所扮演的角色。采用Transwell Assay檢測(cè)細(xì)胞遷移和侵襲的能力,我們發(fā)現(xiàn)與各自相應(yīng)的對(duì)照組相比,干擾SW-839細(xì)胞AR的表達(dá)可以抑制細(xì)胞侵襲。而過(guò)表達(dá)AR的OSRC-2、ACHN細(xì)胞獲得更強(qiáng)的侵襲能力。通過(guò)3D spheroid侵襲實(shí)驗(yàn)我們得到了與Transwell Assay類似的結(jié)果,與各自相應(yīng)的對(duì)照組相比,干擾SW-839細(xì)胞AR的表達(dá)可以抑制細(xì)胞侵襲。而過(guò)表達(dá)AR的OSRC-2、ACHN細(xì)胞獲得了更強(qiáng)的侵襲能力。我們還用MTT法檢測(cè)AR表達(dá)程度對(duì)各個(gè)細(xì)胞系增殖能力的影響,與各自相應(yīng)的對(duì)照組相比,干擾AR的表達(dá)使得SW-839增殖能力明顯下降,而過(guò)表達(dá)AR的OSRC-2、ACHN細(xì)胞增殖能明顯上升。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,所有組問(wèn)差異P0.05。結(jié)論首先,sh-AR SW-839的細(xì)胞系及OE AR的OSRC-2、ACHN細(xì)胞系構(gòu)建成功。AR在普通OSRC-2、ACHN細(xì)胞中低表達(dá),在普通SW-839細(xì)胞中高表達(dá)。AR可以促進(jìn)RCC細(xì)胞的增殖和遷移侵襲。以上結(jié)論為下一步探討AR促進(jìn)RCC增殖和侵襲遷移能力的機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。第二部分MiR-145受AR負(fù)性調(diào)節(jié)抑制腎癌細(xì)胞的增殖和侵襲遷移的功能研究目的研究miR-145在RCC中的表達(dá)水平以及與AR表達(dá)的相關(guān)性。研究miR-145對(duì)RCC增殖和侵襲遷移的影響。方法采用Real-time PCR來(lái)檢測(cè)AR對(duì)下游一系列miRNA差異性表達(dá)的影響。PCR檢測(cè)分析驗(yàn)證AR對(duì)miR-145的影響。應(yīng)用Real-time PCR對(duì)RCC臨床標(biāo)本的癌組織及癌旁組織中AR和miR-145的表達(dá)情況進(jìn)行檢測(cè)并做相關(guān)性分析。通過(guò)Transwell assay和MTT assay檢測(cè)同時(shí)調(diào)控AR和miR-145的表達(dá)對(duì)RCC細(xì)胞增殖和遷移侵襲的影響。結(jié)果我們采用Real-time PCR發(fā)現(xiàn)人為調(diào)控AR的表達(dá)水平后,在一系列的miRNA差異變化中miR-145差異性表達(dá)最顯著。同時(shí)采用PCR分別在SW-839和OSRC-2、ACHN細(xì)胞中驗(yàn)證了干擾AR后miR-145差異性高表達(dá)(P0.01);過(guò)表達(dá)AR后miR-145差異性低表達(dá)(P0.01)。最后我們檢測(cè)20例RCC患者,癌組織與癌旁組織中AR及miR-145的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)在腫瘤組織中AR高表達(dá)而在癌旁組織中miR-145高表達(dá),相關(guān)性分析提示AR和miR-145表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.453,p=0.045,n=20)。通過(guò)Transwell assay和MTT assay我們發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)miR-145或過(guò)表達(dá)AR可以分別抑制或促進(jìn)RCC細(xì)胞的侵襲和增殖。反之,抑制miR-145或抑制AR后可以分別促進(jìn)或抑制RCC細(xì)胞的侵襲和增殖。結(jié)論我們通過(guò)實(shí)驗(yàn),多角度論證了在RCC細(xì)胞中AR可以抑制miR-145的表達(dá)。AR的表達(dá)與miR-145的表達(dá)成呈負(fù)相關(guān)。miR-145受AR的負(fù)性調(diào)節(jié)抑制RCC的增殖和侵襲遷移。第三部分AR-miR-145-HIF2a軸在腎癌中分子機(jī)制研究目的研究AR抑制miR-145的作用機(jī)制以及AR抑制的miR-145通路影響RCC進(jìn)展的作用機(jī)制。方法通過(guò)染色質(zhì)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)檢測(cè)AR是否結(jié)合到miR-145的啟動(dòng)子區(qū)域。采用western blot檢測(cè)AR是否通過(guò)p53抑制miR-145的表達(dá)。建立穩(wěn)定低表達(dá)AR(sh-AR)和穩(wěn)定高表達(dá)AR (OE-AR)的RCC細(xì)胞系,通過(guò)western blot檢測(cè)低表達(dá)AR及高表達(dá)AR時(shí),HIF2α、VEGF、MMP9和CCND1的表達(dá)變化來(lái)研究AR與HIF2a、VEGF、MMP9和CCND1的影響關(guān)系。通過(guò)western blot檢測(cè)轉(zhuǎn)染了miR-145 mimic后,HIF2a、VEGF、MMP9和CCND1的表達(dá)變化,來(lái)了解它們之間的影響關(guān)系。通過(guò)western blot檢測(cè)sh-AR的SW-839細(xì)胞及OEAR的OSRC-2細(xì)胞中分別轉(zhuǎn)染miR-145 inhibitor及miR-145 mimic前后HIF2α、 VEGF、MMP9和CCND1表達(dá)變化來(lái)了解在VHL突變型RCC細(xì)胞系中AR抑制miR-145發(fā)揮促癌作用的機(jī)制。在VHL野生型ACHN細(xì)胞中的類似研究,探討AR-VHL通路與AR-miR-145通路的關(guān)系。結(jié)果AR反應(yīng)元件(ARE)位于miR-145轉(zhuǎn)錄起始區(qū)上游575個(gè)堿基處。通過(guò)染色質(zhì)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)AR通過(guò)與miR-145啟動(dòng)子區(qū)域的ARE結(jié)合從而抑制miR-145的表達(dá)。提示AR能在轉(zhuǎn)錄層面調(diào)控miR-145的表達(dá)。通過(guò)western blot實(shí)驗(yàn)我們觀察到sh-AR所誘導(dǎo)miR-145的表達(dá)增加程度可以被抑制p53表達(dá)(p53-shRNA)減弱,說(shuō)明p53在AR的上游調(diào)控miR-145的表達(dá)。AR可以通過(guò)與miR-145啟動(dòng)子區(qū)域的ARE直接結(jié)合來(lái)抑制p53對(duì)miR-145轉(zhuǎn)錄的激活。通過(guò)western blot發(fā)現(xiàn)AR可以增加HIF2α、VEGF、MMP9和CCND1的表達(dá);而miR-145能降低HIF2α、VEGF、MMP9和CCND1的表達(dá),另外通過(guò)轉(zhuǎn)染miR-145 mimic或miR-145 inhibitor可以一定程度上逆轉(zhuǎn)AR對(duì)HIF2α、VEGF、MMP9和CCND1表達(dá)的影響,說(shuō)明在VHL突變型SW-839及OSRC-2細(xì)胞中AR抑制miR-145發(fā)揮促癌作用是通過(guò)激活HIF2a/VEGF/MMP9/CCND 1信號(hào)通路來(lái)的實(shí)現(xiàn)的。在VHL野生型ACHN細(xì)胞中,miR-145抑制VHL表達(dá)；轉(zhuǎn)染miR-145 mimic可以逆轉(zhuǎn)AR對(duì)VHL表達(dá)的促進(jìn)作用及AR對(duì)VHL下游通路的激活作用。無(wú)論是在VHL突變型還是VHL野生型RCC細(xì)胞中,AR抑制miR-145通路在RCC進(jìn)展中都扮演重要角色,其作用是通過(guò)激活HIF2a/VEGF/MMP9/CCND 1信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的。結(jié)論AR通過(guò)調(diào)控p53來(lái)抑制miR-145啟動(dòng)子活性。AR通過(guò)miR-145調(diào)節(jié)HIF2a的表達(dá)。無(wú)論是在VHL野生型還是VHL突變型RCC細(xì)胞中,AR-miR-145-HIF2a軸對(duì)于RCC的進(jìn)展都起著至關(guān)重要的作用。第四部分AR通過(guò)抑制miR-145促進(jìn)腎癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究目的通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了AR通過(guò)抑制miR-145促進(jìn)RCC進(jìn)展,這種作用是通過(guò)誘導(dǎo)HIF2a表達(dá)上調(diào)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。方法首先構(gòu)建了高表達(dá)AR(OEAR)及高表達(dá)miR-145(OE miR-145)的OSRC-2細(xì)胞細(xì)胞系。通過(guò)PCR檢測(cè)構(gòu)建好的細(xì)胞系中miR-145的表達(dá)情況。將分組好的OSRC-2細(xì)胞原位異種移植到裸鼠腎包膜下,使用IVIS成像系統(tǒng)(體外成像)監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展對(duì)比腫瘤的大小。處死小鼠,取出腎臟及腫瘤。按照分組對(duì)比腫瘤的質(zhì)量,統(tǒng)計(jì)學(xué)方法檢驗(yàn)有無(wú)差異。觀察RCC在膈肌及肝門(mén)的轉(zhuǎn)移情況,比較各組間RCC轉(zhuǎn)移發(fā)生的情況及轉(zhuǎn)移灶的多寡。HE染色確認(rèn)轉(zhuǎn)移灶是否為RCC細(xì)胞。免疫組化確認(rèn)AR/HIF2a/VEGF/MMP9/CCND1在不同組別的表達(dá)情況是否與第三部分采用western blot檢測(cè)所得結(jié)果相同。結(jié)果構(gòu)建并驗(yàn)證穩(wěn)定高表達(dá)miR-145的OSRC-2細(xì)胞系。PCR驗(yàn)證效果,兩組之間比較miR-145的表達(dá)水平有顯著差異(P0.01),說(shuō)明細(xì)胞系構(gòu)建成功。5周以后觀察結(jié)果。與對(duì)照組Vec-AR相比,過(guò)表達(dá)AR的OSRC-2細(xì)胞導(dǎo)致裸鼠體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)速度和腫瘤質(zhì)量明顯增加；而穩(wěn)定表達(dá)miR-145的OE-AR OSRC-2細(xì)胞可以部分逆轉(zhuǎn)AR促癌作用,并減少RCC腫瘤生長(zhǎng)速度和腫瘤重量。通過(guò)IVIS圖像系統(tǒng)發(fā)現(xiàn),OE-AR組的6只裸鼠中5只發(fā)生轉(zhuǎn)移；對(duì)照組有2只發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶。而在OE-AR+OE-miR-145組只有1只老鼠發(fā)生轉(zhuǎn)移;OE-miR-145組沒(méi)有老鼠發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶。HE染色證實(shí)了裸鼠腎臟以及轉(zhuǎn)移灶的腫瘤都是RCC細(xì)胞。免疫組化確認(rèn)AR/HIF2α/VEGF/MMP9/CCND1在不同組別的表達(dá)情況與第三部分采用western blot檢測(cè)所得結(jié)果相同。結(jié)論通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了AR通過(guò)抑制miR-145激活下游HIF2α/VEGF/ MMP9/CCND1等因子而促進(jìn)RCC生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的機(jī)制。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R737.11

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10 李光磊;前列腺癌相關(guān)成纖維細(xì)胞中雄激素受體促進(jìn)前列腺癌生長(zhǎng)及侵襲轉(zhuǎn)移能力的研究[D];濱州醫(yī)學(xué)院;2015年

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本文編號(hào)：1581017