發(fā)布時間：2016-10-29 17:56

  本文關(guān)鍵詞：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的基因多態(tài)性與消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)性研究的Meta分析，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《南方醫(yī)科大學(xué)》 2014年

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的基因多態(tài)性與消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)性研究的Meta分析

劉錦飛  

【摘要】：研究背景 消化道惡性腫瘤是我國居民重要死因之一,其中最為常見的是食管癌、胃癌和結(jié)直腸癌,分別位居惡性腫瘤發(fā)病率的前幾位,2008年三者合計發(fā)病數(shù)占全部惡性腫瘤的三分之一,尤其胃癌是我國5年患病數(shù)最多的癌癥。2005年我國食管癌、胃癌和結(jié)直腸癌的發(fā)病數(shù)分別為23.5萬、42.9萬和20.1萬,合計占全部惡性腫瘤發(fā)病的33.5%；死亡數(shù)分別為19.1萬、32.0萬和10.2萬,合計占全部惡性腫瘤死亡的34.1%。食管癌、胃癌的發(fā)病率及死亡率較前下降,但結(jié)直腸癌的發(fā)病率及死亡率較前明顯上升。 消化系統(tǒng)腫瘤的危險因素較多。主要有不良生活習(xí)慣、飲食習(xí)慣、局部及全身相關(guān)疾病、藥物、遺傳因素、生育史等。吸煙、飲酒是多種癌的風(fēng)險因素,有研究表明吸煙量達每天30支時,賁門癌的發(fā)病風(fēng)險是每天10支的2.386倍。飲食不規(guī)律、就餐姿勢不正確、飲食口味重是賁門癌的危險因素。經(jīng)常食用干果干菜、腌制食品、油炸食品、燙熱食品、霉變食品可致賁門癌的發(fā)病風(fēng)險增加,豆類食品是賁門癌的保護因素。飲食中的高肉類、高脂肪是結(jié)腸癌發(fā)病危險因素。蔬菜提供較多的纖維,對結(jié)腸癌的發(fā)生起到保護作用。大蒜為胃癌及食管癌的保護性因素。胃食管反流病是責(zé)門癌發(fā)病的危險因素。HP感染易致胃癌的發(fā)生。潰瘍性結(jié)腸炎和腸息肉與結(jié)腸癌關(guān)系密切,病變廣泛、病程在10年以上的潰瘍性結(jié)腸炎和有結(jié)直腸息肉病史者發(fā)生結(jié)直腸癌危險性增加。原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)是膽管癌的危險因素,PSC患者最終發(fā)展為CCA的幾率為7%-20%,PSC患者人群中每年發(fā)展為CCA的幾率為0.6%-1.5%。膽囊腺瘤史、膽囊腺肌增生癥、膽管先天異常、瓷樣膽囊、細菌感染、原發(fā)性硬化性膽管炎等為膽囊癌的危險因素。生活中的負性事件,如親人去世、家庭不和、工作失意、人際關(guān)系緊張等,易造成精神壓抑。長期精神壓抑、不適應(yīng)環(huán)境、不能自我調(diào)節(jié)的不良情緒、焦慮和應(yīng)激反應(yīng)強等所謂C-型行為模式被認為是癌癥的易感行為模式。絕經(jīng)年齡越晚(51-55歲)、累積行經(jīng)時間越長(30年)、生育次數(shù)較多(3次)的女性患膽囊癌的可能性越大。硝酸甘油、鈣通道阻滯劑、抗抑郁藥抗膽堿藥、p腎上腺素能受體激動劑、氨茶堿、苯二氮卓類等常見藥物能夠舒張食管下端括約肌導(dǎo)致胃食管反流病,從而增加患者發(fā)生食管癌和食管胃交界部腺癌的幾率。研究發(fā)現(xiàn),CYP1A1G/G基因型及GSTM1(一)基因型患者中胃癌的發(fā)病率增高。 SNP是指在基因組水平上由于單個核苷酸的變異而產(chǎn)生的一種DNA序列多態(tài)性,每1000個堿基約存在1個變異,攜帶某些SN P的個體在一般的環(huán)境中不會表現(xiàn)異常,但在某些特定的環(huán)境下,由于基因的結(jié)構(gòu)影響了功能,就會表現(xiàn)出對某些疾病的易感性。 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的重要組成部分,在維持循環(huán)系統(tǒng)的平衡中起著重要的作用。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因位于人類第17號染色體長臂2區(qū)3帶(17q23),在ACE基因的第16內(nèi)含子存在一個287堿基的插入(Ⅰ)、缺失(D)多態(tài)性,包括3種基因型：Ⅱ、DI及DD,該多態(tài)性與血清ACE表達水平有關(guān),缺失型等位基因(D)ACE水平明顯增高。大量的研究表明血管緊張素轉(zhuǎn)換酶與腫瘤的發(fā)病有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶在多種腫瘤上表達,并可影響腫瘤的增殖、腫瘤細胞的遷移、血管生成及轉(zhuǎn)移等行為。流行病學(xué)研究證實血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可降低癌癥患者的風(fēng)險及死亡率。近年來,許多科研工作者研究血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性與消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)病的關(guān)系。但他們研究的結(jié)果不一致。不同的結(jié)果是由于隨機因素造成的,還是人群固有的差異導(dǎo)致同一位點有不同的疾病易感性,或者是因為該位點本身不是致病微效基因而是與致病位點處于連鎖不平衡狀態(tài),進而由于檢測位點和致病位點在不同人群中不同的不平衡模式而導(dǎo)致的不一致?Meta分析可有效解決樣本量不足而導(dǎo)致的統(tǒng)計效率較低的缺陷。通過綜合所有可以利用的同一基因同一位點與同一疾病表型的分析數(shù)據(jù),可提高統(tǒng)計效力。另外Meta分析研究可發(fā)現(xiàn)研究之間異質(zhì)性的來源,為將來大樣本的關(guān)聯(lián)分析做指導(dǎo)。 目的 系統(tǒng)評價血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性與消化系統(tǒng)腫瘤的關(guān)系。為消化系統(tǒng)腫瘤的防治提供臨床依據(jù)。 方法 1、按系統(tǒng)評價要求制定相應(yīng)的詳細的納入與排除標(biāo)準(zhǔn),包括研究類型、是否提供可利用的基因型數(shù)據(jù)、對照組基因頻率分布是否符合溫迪—哈伯格平衡(HWE)等。 2、檢索的數(shù)據(jù)庫包括：Pubmed、Web of Science database, Medline database, Chinese Biomedical database(中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫),截止日期為2013年9月1日,檢索詞為'digestive system neoplasms or digestive cancer or biliary tract neoplasms or liver neoplasms or pancreatic neoplasms or esophageal neoplasms or stomach neoplasms or intestinal neoplasms' and 'peptidyl-dipeptidase A or angiotensin-converting enzyme or ACE'in combination with 'polymorphism, genetic or polymorphism, single nucleotide or variant or mutation',語言限制為英語或中文。 3、對于每一個研究,通過Person's卡方檢驗檢測其對照組的基因分布頻率是否符合哈迪-溫伯格平衡。用Z檢驗檢測合并的OR值,若p值小于0.05,則認為合并的OR值具有意義。通過Q檢驗檢測研究間的異質(zhì)性。當(dāng)p小于0.10時,我們認為研究間存在異質(zhì)性。當(dāng)p大于0.10時,使用固定效應(yīng)模型合并研究間的OR值；若p值小于0.10時,則使用隨機效應(yīng)模型。為了評估不同種族或癌癥類型的效應(yīng),我們進行了亞組分析。發(fā)表偏倚通過Begg's漏斗圖(funnel plot)進行評估,并且使用Eager提出的t-檢驗進行定量評價漏斗圖的對稱性。通過逐個排除研究評價結(jié)果的穩(wěn)定性來進行敏感性分析。HWE利用網(wǎng)上的在線軟件()進行計算。其它所有的分析都通過軟件Revman5.2及STATA12.0來執(zhí)行,所有p值都是雙邊檢測結(jié)果。 結(jié)果 1納入研究的基本特征 通過納入和排除標(biāo)準(zhǔn)搜索至2013年9月1日的相關(guān)數(shù)據(jù)庫,一共納入15篇文獻關(guān)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性與消化系統(tǒng)腫瘤的關(guān)系的研究。納入的15個研究中,8個為歐洲人種,7個為亞洲人種。研究比較多的是胃癌及結(jié)直腸癌,基因分型均采用聚合酶鏈反應(yīng)法檢測(PCR)。15個研究均為病例對照研究,共含2390例患者及9706例對照組。病例組樣本含量最小的為30,最大的為582,對照組樣本含量最小的為30,最大的為6015。 2Meta分析結(jié)果 共納入15個進行血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性與消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)性的病例對照研究。對于DD+DI vs.Ⅱ模型(顯性模型),各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.0003,10=65%),Meta分析結(jié)果顯示：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性與消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.93,95%CI=0.75-1.16,P=0.53]；對于DI vs.Ⅱ模型(共顯性模型),各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P0.00001,12=81%),Meta分析結(jié)果顯示：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性與消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.82,95%CI=0.60-1.11,P=0.19]；對于DD vs.Ⅱ模型(共顯性模型),各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P0.00001,12=72%),Meta分析結(jié)果顯示：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性與消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.84,95%CI=0.60-1.16,P=0.29]；對于DD vs.DI+Ⅱ模型(隱形模型),各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P0.00001,12=74%),Meta分析結(jié)果顯示：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性與消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.89,95%CI=0.67-1.17, P=0.40]. 有7個研究進行血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性與消化系統(tǒng)腫瘤(亞洲亞組)相關(guān)性的病例對照研究。對于DD+DI vs.Ⅱ模型,各研究間無明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.13,I2=40%),Meta分析結(jié)果顯示：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性與消化系統(tǒng)腫瘤(亞洲亞組)相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.03,95%CI=0.84-1.25,P=0.79]。 有8個研究進行血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性與消化系統(tǒng)腫瘤(歐洲亞組)相關(guān)性的病例對照研究。對于DD+DI vs.Ⅱ模型,各研究間有明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.0002,I2=76%),Meta分析結(jié)果顯示：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性與消化系統(tǒng)腫瘤(亞洲亞組)相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.87,95%CI=0.57-1.35, P=0.54]. 有6個研究進行血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性與胃癌亞組相關(guān)性的病例對照研究。對于DD+DI vs.Ⅱ模型,各研究間有明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.03,I2=61%),Meta分析結(jié)果顯示：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性與胃癌亞組相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.17,95%CI=0.88-1.56,P=0.27]。 有6個研究進行血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌亞組相關(guān)性的病例對照研究。對于DD+DI vs.Ⅱ模型,各研究間有明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.05,12=56%),Meta分析結(jié)果顯示：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌亞組相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.82,95%CI=O.58-1.15,P=0.25]。 結(jié)論 對于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性與消化系統(tǒng)腫瘤的關(guān)系的所有模型(含顯性模型、隱形模型、共顯性模型等)及顯性模型的四個亞組(亞洲組、歐洲組、胃癌組、結(jié)直腸癌組)均未發(fā)現(xiàn)兩者明顯相關(guān)性。 因本系統(tǒng)評價納入的研究數(shù)量、研究的樣本含量及異質(zhì)性等的因素,可能會影響結(jié)果的精確性及結(jié)論的正確性,尚需謹慎進行結(jié)果解釋。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R735
【目錄】：

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本文編號：158010