本文選題：食管鱗狀細(xì)胞癌　切入點(diǎn)：成對(duì)盒基因9　出處：《山東大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：前言：食管癌是世界上最為常見的惡性腫瘤之一,具有較高的發(fā)病率和死亡率。根據(jù)2012年的統(tǒng)計(jì),全球大約有455800新發(fā)病例和400200死亡病例。食管癌在不同的地區(qū),發(fā)病率差異較大。東亞、非洲東部和南部以及法國(guó)的北部是世界上的高發(fā)地區(qū)。作為食管癌的高發(fā)國(guó)家,中國(guó)的特點(diǎn)是90%以上的病理類型為鱗狀細(xì)胞癌。而在美國(guó),鱗癌僅占食管癌總數(shù)的26%。目前比較肯定、有效的治療方法包括手術(shù)、放療和化療,雖然我們?cè)谂R床診斷和治療方法上取得了重大的進(jìn)展,但是食管癌預(yù)后仍然較差,5年總生存率不超過(guò)15%。對(duì)食管癌特征進(jìn)行評(píng)估的傳統(tǒng)方法,主要依靠視覺信息的綜合,包括腫瘤的體積、浸潤(rùn)深度、組織學(xué)類型等,以便進(jìn)行病理分期。盡管這些參數(shù)能夠在一定程度上將具有不同生物學(xué)特性的食管癌分為幾個(gè)腫瘤亞型,然而我們?cè)谂R床工作中發(fā)現(xiàn),這樣的分類無(wú)法準(zhǔn)確區(qū)分腫瘤的生物學(xué)行為,不能為臨床治療方案的選擇提供精確的依據(jù)。因此,亟待解決的問(wèn)題是探尋食管癌有效的生物標(biāo)志物,用以識(shí)別腫瘤獨(dú)特的生物學(xué)特性,從而能夠準(zhǔn)確判斷患者的預(yù)后,并改進(jìn)治療策略,進(jìn)一步提高治愈率。一個(gè)成功的腫瘤標(biāo)志物,或者能夠鑒別良性腫瘤和惡性腫瘤,或者能夠區(qū)別腫瘤的分化程度、病理分期等生物學(xué)狀態(tài),用以指導(dǎo)治療方法或提供治療靶點(diǎn)。目前針對(duì)肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌在發(fā)病機(jī)制和靶向治療方面的研究,已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)展,但在食管癌,我們知之甚少。PAX9是成對(duì)盒基因家族中的一員,該家族目前已發(fā)現(xiàn)9種不同的基因,分別為1-9。它們主要是通過(guò)細(xì)胞增殖、遷移和凋亡抵抗方面調(diào)節(jié)基因表達(dá),在胚胎發(fā)育和器官形成等幾個(gè)方面發(fā)揮了十分重要的作用。PAX基因家族通常被認(rèn)為是細(xì)胞系特異性的組織調(diào)節(jié)器,在其表達(dá)譜上完美地進(jìn)行時(shí)間和空間上的調(diào)節(jié)；而目前被認(rèn)為與腫瘤的進(jìn)展過(guò)程密切相關(guān)。Muratovska Aleksandra的研究顯示,在人類多種惡性腫瘤中可以檢測(cè)到PAX2異常擴(kuò)增,主要在乳腺癌、卵巢癌中高表達(dá)。PAX3是黑色素瘤細(xì)胞系生存所必需的的基因,同時(shí)也在乳腺癌中表達(dá)。PAX6主要在大腦惡性腫瘤以及乳腺癌中表達(dá)水平均較高。PAX2、PAX8在腎組織中均可見到表達(dá)。在肺泡橫紋肌肉瘤、B淋巴細(xì)胞淋巴瘤和甲狀腺惡性腫瘤中分別可見到PAX3、PAX5、PAX7和PAX8染色體易位。PAX5被認(rèn)為是功能性腫瘤抑制基因,通過(guò)直接調(diào)節(jié)P53信號(hào)參與肝細(xì)胞腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。PAX9位于人14號(hào)染色體q12-q13區(qū),具有一個(gè)由128個(gè)氨基酸組成的DNA結(jié)合配對(duì)域,能夠與DNA序列特異性結(jié)合。根據(jù)以前的文獻(xiàn)報(bào)道,作為牙齒形態(tài)發(fā)育過(guò)程中的轉(zhuǎn)錄因子,其表達(dá)在牙齒間充質(zhì)中,PAX9的雜合子基因突變可以導(dǎo)致牙齒發(fā)育不全,主要是磨牙缺失。最近10年的研究發(fā)現(xiàn),PAX9在許多惡性腫瘤中出現(xiàn)異常表達(dá),并與腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展密切相關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)食管癌全基因組測(cè)序的大型實(shí)驗(yàn)顯示,在食管鱗狀細(xì)胞癌中PAX9的異常擴(kuò)增較腺癌顯著升高。因此,PAX9被推測(cè)是食管鱗狀細(xì)胞癌的特異基因型,或許有望發(fā)展為精準(zhǔn)醫(yī)療的治療靶點(diǎn)。研究目的：本課題主要研究PAX9蛋白在可手術(shù)食管鱗狀細(xì)胞癌患者腫瘤組織中的表達(dá)情況,分析其對(duì)臨床預(yù)后的意義,并探討PAX9對(duì)預(yù)測(cè)食管鱗癌放射敏感性的價(jià)值。研究方法：1.病例收集：納入2008年1月1日-2009年12月31日在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院接受根治性手術(shù)的食管鱗狀細(xì)胞癌患者共229例。收集病例資料包括：患者的年齡、性別、飲酒史、吸煙史、病灶位置、組織學(xué)分級(jí)、病灶長(zhǎng)度、T分期、N分期、pTNM分期、術(shù)后輔助治療等臨床特征及隨訪信息。2.收集患者術(shù)后的腫瘤組織樣本,常規(guī)行固定、包埋后,制成3mm厚的病理組織切片。每位患者行HE及PAX9免疫組化雙染色。設(shè)置陰性對(duì)照組和陽(yáng)性對(duì)照組。3.應(yīng)用Olympus IX71S1F-3倒置顯微鏡計(jì)數(shù)。仔細(xì)觀察,從每張切片中至少選取5個(gè)視野,每高倍鏡視野至少100個(gè)腫瘤細(xì)胞,根據(jù)半定量分析,分為PAX9陰性組(1-3分)和PAX9陽(yáng)性組(4-8分)。4.應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件,采用卡方檢驗(yàn),log-rank檢驗(yàn),K-M分析,COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型等方法,對(duì)獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,P0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果：1.實(shí)驗(yàn)共納入229例食管鱗癌患者,中位年齡為60歲(范圍為32-84歲)。其中,185例(80.8%)為男性,44例(19.2%)為女性。頸段7例,胸上段16例,胸中段130例、胸下段76例。腫瘤中位長(zhǎng)度為4.17 cm(范圍0.5-10.0)。按照組織學(xué)分級(jí),高分化癌55例,中分化癌99例,低分化癌和未分化癌75例。處于T1、T2的患者88例(38.4%),處于T3、T4的患者141例(61.6%)。具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者109例(47.6%)。參照第七版AJCC TNM分期,所有患者中,Ⅰ期26例,Ⅱ期101例,Ⅲ期102例。110例患者(48.0%)僅接受了手術(shù)治療,53例患者(23.1%)術(shù)后進(jìn)行了化療,101例患者(44.1%)術(shù)后進(jìn)行了放療,還有35例患者(15.3%)接受了術(shù)后放化療。隨訪期間,213例患者(93.0%)發(fā)生了腫瘤復(fù)發(fā),182例患者(79.5%)死亡。5年無(wú)進(jìn)展生存率和總體生存率分別為15.3%和31.4%,中位無(wú)進(jìn)展生存期25.9月(范圍1.0-81.4月)。中位生存期37.0月(范圍1.7-83.2月)。2.生存指標(biāo)：在PAX9陰性組,1年、3年、5年的DFS分別為72.2%、35.2%、5.6%,OS分別為86.1%、44.4%、23.1%。在PAX9陽(yáng)性組,1年、3年、5年的DFS分別為76.9%、47.9%、24.0%,OS分別為90.9%、57.9%、38.8%。PAX9陰性組患者的MST為29.4月(范圍1.7-73.1月),而PAX9陽(yáng)性組的MST為42.0月(范圍3.5-83.2月)。K-M曲線分析,兩組患者無(wú)論是DFS還是OS均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。3.預(yù)后分析：?jiǎn)我蛩胤治鲲@示,PAX9低表達(dá)(P=0.001),腫瘤長(zhǎng)度增加(P=0.027),腫瘤分化程度下降(P0.001),T分期增加(P0.001),淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P0.001)和病理分期靠后(P0.001)均與食管鱗癌DFS和OS降低相關(guān)。在多因素分析中,PAX9對(duì)食管鱗癌DFS的相對(duì)危險(xiǎn)度為0.601(P=0.001), PAX9對(duì)食管鱗癌OS的相對(duì)危險(xiǎn)度為0.662(P=0.007),都是獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。4.亞組分析：對(duì)于沒(méi)有接受術(shù)后輔助治療的食管鱗癌患者,PAX9陰性組和PAX9陽(yáng)性組在DFS及OS方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而接受術(shù)后輔助治療的食管鱗癌患者,兩組在DFS及OS方面有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在PAX9陽(yáng)性的食管鱗癌患者中,相比單純手術(shù)組,術(shù)后放療組具有更高的5年DFS和OS。對(duì)于PAX9陰性食管鱗癌患者的5年DFS和OS,有無(wú)術(shù)后輔助治療二者并無(wú)差異。結(jié)論：1.腫瘤組織中PAX9表達(dá)降低是食管鱗狀細(xì)胞癌術(shù)后患者不良預(yù)后的獨(dú)立因素。2.PAX9可能是食管鱗癌放射敏感性的預(yù)測(cè)因素,有助于指導(dǎo)臨床實(shí)踐,為患者制定更加合理的個(gè)體化的治療方案,有望發(fā)展為精準(zhǔn)醫(yī)療的治療靶點(diǎn)。前言：我國(guó)是世界上食管癌高發(fā)國(guó)家,其特點(diǎn)是病理類型以鱗狀細(xì)胞癌為主。食管癌的致病因素包括：化學(xué)病因,生物性病因,微量元素缺乏,維生素類缺乏,吸煙,嗜酒,過(guò)熱食物,遺傳因素等,但尚未完全明確。根據(jù)最新的統(tǒng)計(jì)結(jié)果,中國(guó)食管癌患者數(shù)量逐年增多。放射治療的適應(yīng)癥越來(lái)越廣泛,對(duì)于早期食管癌,根治性放療取得了不劣于手術(shù)的療效。對(duì)于失去手術(shù)指征的食管鱗狀細(xì)胞癌,放射治療是最佳治療策略之一。但是,研究中發(fā)現(xiàn),對(duì)食管鱗狀細(xì)胞癌進(jìn)行術(shù)前放療或同步放化療后,病理完全緩解率僅有29%左右,有效率在50%-60%,相當(dāng)一部分患者腫瘤灶沒(méi)有縮小甚至較治療前增大,說(shuō)明食管鱗癌在放射敏感性方面存在差異。而且,綜合分析多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果表明,對(duì)于放射抵抗的食管癌患者,即使增加食管鱗癌患者放療的劑量和強(qiáng)度,也不能提高其局部控制率和長(zhǎng)期生存率。找到與食管鱗癌放射敏感性相關(guān)的關(guān)鍵因素,就有可能預(yù)測(cè)患者的放射敏感性,制定安全、高效、合理的個(gè)體化治療方案,進(jìn)行放療增敏或逆轉(zhuǎn)其放射抵抗,甚至開辟新的靶向治療,實(shí)施“精準(zhǔn)醫(yī)療”,從而提高放化療的局部控制率和全身有效率,最終改善患者的長(zhǎng)期生存。影響食管鱗狀細(xì)胞癌放療敏感性的因素有很多,包括細(xì)胞周期、氧合狀態(tài)、細(xì)胞增殖能力、對(duì)輻射損傷的修復(fù)能力等,牽涉的內(nèi)容廣泛而復(fù)雜,雖然放射腫瘤界的學(xué)者、專家們已經(jīng)研究了幾十年,但是至今臨床上仍無(wú)法有效地預(yù)測(cè)不同患者各自的放射敏感性。過(guò)去的研究已經(jīng)證實(shí)了惡性腫瘤的放射抵抗與許多基因的異常表達(dá)有關(guān),并且這些基因可以作為腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)。眾所周知,惡性腫瘤的形成、進(jìn)展是由多個(gè)信號(hào)通路介導(dǎo)的,改變單個(gè)基因是無(wú)法影響到腫瘤細(xì)胞放射敏感性的。前幾年,作為腫瘤放射抵抗領(lǐng)域的研究熱點(diǎn),一批非編碼微小核糖核酸(miRNAs)因其同時(shí)參與調(diào)節(jié)多個(gè)致癌途徑,被證實(shí)能夠影響腫瘤細(xì)胞的放射敏感性。其它有關(guān)食管癌放射敏感性的文章也時(shí)有報(bào)道,例如：在體外細(xì)胞試驗(yàn)中,氨基肽酶抑制劑CHR-2797被證實(shí)可以提高食管鱗癌細(xì)胞株的放射敏感性,而且其機(jī)制并不依賴于DNA誘導(dǎo)損傷或DNA修復(fù)動(dòng)力。在食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞株KES和TE-9中,丙戊酸(VPA)能夠抑制DNA雙鏈斷裂修復(fù)機(jī)制中的非同源末端連接,使放射引起的DNA雙鏈斷裂作用增強(qiáng),繼而提高腫瘤細(xì)胞對(duì)放射的敏感性。環(huán)指蛋白2(RNF2)被報(bào)道在ECA109和TE-13細(xì)胞株以及手術(shù)切除的食管鱗癌標(biāo)本中表達(dá)升高,與患者的長(zhǎng)期生存負(fù)相關(guān)；并且敲除RNF2基因后,能夠增加食管癌細(xì)胞的放射敏感性,抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3(IGFBP-3)、X線修復(fù)交叉互補(bǔ)基因3(XRCC3)也曾被報(bào)道與食管鱗癌放射敏感性相關(guān)等。但是體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)具有顯著的差異性,基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究結(jié)果,未能轉(zhuǎn)化為臨床治療方面的新方法。到目前為止,醫(yī)學(xué)上尚未發(fā)現(xiàn)與食管鱗癌放療敏感性的關(guān)鍵基因或靶點(diǎn)。PAX9是成對(duì)盒基因家族中的一員,不僅在胚胎發(fā)育和器官形成等幾個(gè)方面發(fā)揮著關(guān)鍵的作用,而且在腫瘤進(jìn)展方面具有重要的作用。PAX9位于人14號(hào)染色體q12-q13區(qū),具有一個(gè)由128個(gè)氨基酸組成的DNA結(jié)合配對(duì)域,能夠與DNA序列特異性結(jié)合。最近10年的研究發(fā)現(xiàn),人類許多惡性腫瘤中均可檢測(cè)到PAX9的表達(dá)異常,且與腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展、局部浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)食管癌基因組測(cè)序的大型實(shí)驗(yàn)顯示,在食管鱗癌中PAX9的擴(kuò)增顯著異常,說(shuō)明PAX9有可能是食管鱗癌的特異基因型。我們?cè)谇捌诘难芯恐邪l(fā)現(xiàn),PAX9表達(dá)陽(yáng)性的食管鱗癌術(shù)后患者進(jìn)行放療能夠得到生存獲益,而未行放療的患者預(yù)后較差,這提示PAX9或許具有放射敏感性的預(yù)測(cè)作用。于是我們推測(cè),對(duì)不可切除的局部晚期食管鱗癌患者的放射敏感性,PAX9表達(dá)情況同樣具有預(yù)測(cè)價(jià)值。研究目的本課題主要研究PAX9基因在人食管鱗癌細(xì)胞系ECA109、EC9706和TE-1中的表達(dá)情況。通過(guò)體外構(gòu)建重組真核高表達(dá)PAX9質(zhì)粒并轉(zhuǎn)染細(xì)胞,觀察PAX9基因?qū)E-1細(xì)胞系在抑制增殖與侵襲、促進(jìn)凋亡、提高放射敏感性等方面可能發(fā)揮的重要作用。研究方法：1. ESCC細(xì)胞系培養(yǎng)。我們收集了3種人食管鱗癌細(xì)胞株ECA109、EC9706和TE-1,進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)和傳代,采用western blotting方法檢測(cè)各自PAX9基因蛋白質(zhì)的表達(dá)。篩選PAX9基因表達(dá)較低的一種繼續(xù)實(shí)驗(yàn)。2.構(gòu)建體外PAX9載體。以PAX9基因的CDS區(qū)為核心區(qū)域,設(shè)計(jì)6條過(guò)表達(dá)的PAX9序列,將該序列連接到慢病毒載體骨架上,分別轉(zhuǎn)化感受態(tài)Stbl3,挑選單克隆,測(cè)序驗(yàn)證后得到一條序列正確的慢病毒過(guò)表達(dá)載體。提取質(zhì)粒并純化后,進(jìn)行慢病毒包裝并感染目的細(xì)胞,Real-time PCR和western blotting實(shí)驗(yàn)檢測(cè)PAX9基因均呈高表達(dá),顯示構(gòu)建成功。3.TE-1過(guò)表達(dá)PAX9穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞系的建立。將PAX9過(guò)表達(dá)載體和空載體的慢病毒感染TE-1細(xì)胞系48h后,加入G418藥篩5代后,利用Real-time PCR和western blotting法檢測(cè)轉(zhuǎn)染細(xì)胞株P(guān)AX9基因在連續(xù)3代mRNA水平和蛋白質(zhì)水平的表達(dá)情況,驗(yàn)證轉(zhuǎn)染是否成功。4.細(xì)胞照射與MTT實(shí)驗(yàn)。用6MVX射線源以不同劑量照射TE-1細(xì)胞、對(duì)照vector細(xì)胞和PAX9轉(zhuǎn)染細(xì)胞。24小時(shí)后,進(jìn)行MTT實(shí)驗(yàn),整理數(shù)據(jù),統(tǒng)計(jì)分析。5.劃痕實(shí)驗(yàn)檢測(cè)各組細(xì)胞照射前(0Gy)與照射后(2Gy、4Gy和8Gy)的遷移能力并進(jìn)行比較、分析。6.應(yīng)用克隆形成實(shí)驗(yàn)探討PAX9基因?qū)E-1細(xì)胞放射敏感性的作用。7.進(jìn)行凋亡實(shí)驗(yàn),觀察各組細(xì)胞的細(xì)胞周期,分析PAX9基因?qū)E.1細(xì)胞放射后凋亡的作用。研究結(jié)果：1.細(xì)胞篩選：通過(guò)western blotting檢測(cè),發(fā)現(xiàn)EC9706, ECA109和TE-1這3種細(xì)胞的PAX9基因均為低表達(dá)狀態(tài),其中TE-1細(xì)胞的PAX9表達(dá)量最低,因此我們選擇TE-1細(xì)胞系作為后續(xù)試驗(yàn)的細(xì)胞系。2.體外構(gòu)建PAX9過(guò)表達(dá)載體,慢病毒包裝后,Real-time PCR和western blotting實(shí)驗(yàn)檢測(cè)PAX9基因均呈高表達(dá),顯示構(gòu)建成功。3.將PAX9過(guò)表達(dá)載體和空載體的慢病毒感染TE-1細(xì)胞系,經(jīng)G418藥篩后,Real-time PCR及、Western blotting檢測(cè)顯示,實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞感染后PAX9基因在蛋白質(zhì)和mRNA水平均存在高表達(dá)情況,且與對(duì)照組及控制組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。4.MTT實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明PAX9過(guò)表達(dá)組的細(xì)胞增殖能力下降,照射后細(xì)胞抑制率增加。與控制組和對(duì)照組相比,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異(P0.05)。5.劃痕實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示PAX9過(guò)表達(dá)組的細(xì)胞遷移能力降低,照射以后,這種趨勢(shì)更為明顯。6.克隆形成實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,6MV-X射線照射后,PAX9高表達(dá)組的細(xì)胞克隆形成率明顯低于TE-1控制組和空載體對(duì)照組。PAX9高表達(dá)組的較TE-1控制組和空載體對(duì)照組的放射增敏比為1.4,表明PAX9基因高表達(dá)對(duì)TE-1細(xì)胞具有較好的放射增敏作用。7.流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞凋亡率的結(jié)果顯示,PAX9高表達(dá)組接受3Gy及6Gy X線照射后的凋亡率明顯高于TE-1控制組和空載體對(duì)照組,表明PAX9基因具有促進(jìn)TE-1細(xì)胞照射后誘導(dǎo)凋亡的作用。結(jié)論：1.人食管鱗癌細(xì)胞株EC9706、ECA109和TE-1的PAX9基因處于低表達(dá)狀態(tài)。2.PAX9基因能夠降低TE-1細(xì)胞的增殖和遷移能力,提高其放射敏感性。3.PAX9基因可能具有食管鱗狀細(xì)胞癌放射敏感性的預(yù)測(cè)價(jià)值,有助于臨床為患者制定個(gè)體化治療方案,實(shí)施精準(zhǔn)醫(yī)療。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.1

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本文編號(hào)：1569427