本文選題：上皮性卵巢癌　切入點(diǎn)：let-7a　出處：《鄭州大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景和目的卵巢癌(ovarian cancer,OC)是婦科惡性腫瘤中死亡率最高的疾病,由于發(fā)病機(jī)制不明確、缺乏特異性的早期診斷標(biāo)志物并常出現(xiàn)多藥耐藥(MDR),因此預(yù)后極差。其中上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)占所有卵巢癌的90%以上。微小RNA(micro RNA,mi RNA)是一類長約22個(gè)核苷酸的非編碼RNA,近些年研究發(fā)現(xiàn)mi RNA與癌癥的關(guān)系密切。在人類許多惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)了mi RNA的異常表達(dá),先前的研究主要集中在細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期、血管生成、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和化療耐藥方面。近來研究發(fā)現(xiàn),從健康者和癌癥患者體液循環(huán)中可以檢測到mi RNA的穩(wěn)定表達(dá),預(yù)示著mi RNA可以作為一種新的診斷標(biāo)志物,幫助癌癥患者做到早期診斷與治療。Let-7a作為let-7家族中的一員,是最早被發(fā)現(xiàn)的mi RNA之一,其在多種惡性腫瘤如乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌中均表達(dá)下調(diào),被認(rèn)為是一種腫瘤抑制基因。高遷移率蛋白A2(high-mobility group AT-hook 2,HMGA2)和細(xì)胞周期調(diào)控因子D1(Cyclin D1,CCND1)作為let-7a的靶基因已被證實(shí),let-7a通過與其3’-UTR結(jié)合抑制其轉(zhuǎn)錄翻譯。HMGA2和Cyclin D1與惡性腫瘤的發(fā)生、組織學(xué)分型、分化、侵襲及預(yù)后存在密切關(guān)系。然而尚未見let-7a、HMGA2和Cyclin D1三者聯(lián)合在EOC中的報(bào)道,本研究擬對(duì)EOC患者血漿中l(wèi)et-7a水平進(jìn)行檢測,探討其能否成為EOC的潛在診斷標(biāo)志物;研究EOC患者組織中l(wèi)et-7a和HMGA2、Cyclin D1的表達(dá),探討三者在EOC發(fā)生發(fā)展過程中的作用。材料與方法1.研究對(duì)象選取2014年9月至2016年5月于鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院手術(shù)切除的上皮性卵巢癌48例作為惡性組,良性卵巢上皮性腫瘤21例作為良性組,術(shù)前收集空腹肘靜脈血漿2ml,術(shù)中收集腫瘤組織,術(shù)后均經(jīng)病理證實(shí)。選取同時(shí)期于本院門診行體檢的23例健康女性作為正常健康組,收集空腹肘靜脈血漿2ml。26例因子宮體等良性疾病同時(shí)行附件切除患者作為正常組,術(shù)中收集正常卵巢組織,術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)。所有人簽署知情同意書,并經(jīng)鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。2.實(shí)驗(yàn)方法(1)采用q RT-PCR法檢測正常健康組、良性組和惡性組血漿中l(wèi)et-7a的水平,同時(shí)檢測正常組、良性組和惡性組組織中l(wèi)et-7a、HMGA2 m RNA和Cyclin D1m RNA的表達(dá)。(2)采用免疫組化SP法檢測正常組、良性組和惡性組組織中HMGA2和Cyclin D1蛋白的表達(dá)和定位。3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用x±s表示,兩組定量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),多組定量資料采用單因素方差分析,方差不齊時(shí)采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用百分率表示,比較用χ2檢驗(yàn)和Fisher精確概率法。相關(guān)性分析用Pearson法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。組間兩兩比較時(shí)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α′=α/比較次數(shù)=0.0167。結(jié)果1.血漿中l(wèi)et-7a的結(jié)果分析正常健康組、良性組和惡性組血漿中l(wèi)et-7a的水平分別為(2.046±0.734)、(1.858±0.317)和(1.329±0.610)。三組血漿中l(wèi)et-7a的水平相比,惡性組水平分別低于良性組、正常健康組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.01)。良性組水平低于正常健康組,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。繪制let-7a的ROC曲線,曲線下面積(AUC)為0.826(95%置信區(qū)間:0.728~0.923,p0.001),當(dāng)約登指數(shù)為1.975時(shí)敏感度為91.7%,特異性為65.2%。2.組織中l(wèi)et-7a、HMGA2和Cyclin D1 m RNA的表達(dá)Let-7a、HMGA2和Cyclin D1 m RNA在不同卵巢組織中的相對(duì)表達(dá)量發(fā)生顯著變化。正常組、良性組和惡性組組織中l(wèi)et-7a的相對(duì)表達(dá)量分別為(5.045±4.435)、(4.178±2.856)和(2.144±2.048)。三組相比,惡性組分別低于良性組和正常組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.01);良性組低于正常組,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。正常組、良性組和惡性組組織中HMGA2 m RNA的相對(duì)表達(dá)量分別為(1.040±1.107)、(1.516±1.088)和(6.667±5.139)。三組相比,惡性組分別高于良性組和正常組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.01);良性組高于正常組,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。正常組、良性組和惡性組組織中Cyclin D1 m RNA的相對(duì)表達(dá)量分別為(1.138±0.838)、(1.384±1.207)和(3.355±2.358)。三組相比,惡性組分別高于良性組和正常組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.01);良性組高于正常組,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。3.組織中l(wèi)et-7a與上皮性卵巢癌臨床病理特征關(guān)系惡性組組織中l(wèi)et-7a在FIGO I-II期和III-IV期的相對(duì)表達(dá)量分別為(2.920±2.352)和(1.679±1.720),隨病理分期進(jìn)展相對(duì)表達(dá)量下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05);淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移和有轉(zhuǎn)移的相對(duì)表達(dá)量分別為(3.029±2.207)和(1.564±1.740),有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者相對(duì)表達(dá)量下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。而與年齡、分化程度與組織學(xué)類型均無關(guān)(p0.05)。4.Let-7a和HMGA2、Cyclin D1 m RNA的相關(guān)性分析經(jīng)Pearson相關(guān)分析顯示,惡性組組織中l(wèi)et-7a與HMGA2 m RNA的相對(duì)表達(dá)量呈負(fù)相關(guān)(r=-0.729,p0.05),與Cyclin D1 m RNA的相對(duì)表達(dá)量呈負(fù)相關(guān)(r=-0.735,p0.05)。Let-7a在血漿和組織中的表達(dá)無明顯相關(guān)性(r=0.163,p=0.270)。5.HMGA2和Cyclin D1蛋白的表達(dá)和定位正常組、良性組和惡性組組織中HMGA2蛋白的陽性表達(dá)率分別為26.9%(7/26)、47.6%(10/21)、85.4%(41/48)。三組相比,惡性組分別高于良性組和正常組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.01);良性組高于正常組,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。正常組、良性組和惡性組組織中Cyclin D1蛋白的陽性表達(dá)率分別為30.8%(8/26)、52.4%(11/21)、81.3%(39/48)。三組相比,惡性組分別高于良性組和正常組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.01);良性組高于正常組,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。HMGA2和Cyclin D1蛋白均表達(dá)在細(xì)胞核內(nèi)。6.HMGA2和Cyclin D1蛋白與上皮性卵巢癌臨床病理特征關(guān)系惡性組組織中HMGA2蛋白在FIGO I-II期和III-IV期的陽性表達(dá)率分別為66.7%(12/18)和96.7%(29/30),隨病理分期進(jìn)展陽性表達(dá)率升高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05);淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移和有轉(zhuǎn)移的陽性表達(dá)率分別為68.4%(13/19)和96.6%(28/29),有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽性表達(dá)率升高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。與年齡、分化程度及組織學(xué)類型均無關(guān)(p0.05)。惡性組組織中Cyclin D1蛋白在FIGO I-II期和III-IV期的陽性表達(dá)率分別為61.1%(11/18)和93.3%(28/30),隨病理分期進(jìn)展陽性表達(dá)率升高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05);淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移和有轉(zhuǎn)移的陽性表達(dá)率分別為63.2%(12/19)和93.1%(27/29),有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽性表達(dá)率升高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。與年齡、分化程度及組織學(xué)類型均無關(guān)(p0.05)。結(jié)論1.上皮性卵巢癌血漿中l(wèi)et-7a的表達(dá)水平下調(diào),ROC曲線分析顯示血漿let-7a的檢測對(duì)上皮性卵巢癌的診斷有一定準(zhǔn)確性,可能作為潛在的診斷標(biāo)志物。2.Let-7a在上皮性卵巢癌組織中表達(dá)水平下調(diào),其靶基因HMGA2和Cyclin D1表達(dá)水平上調(diào),共同參與了上皮性卵巢癌的發(fā)生發(fā)展。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R737.31

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