本文選題：miR-a-p　切入點(diǎn)：甲基化　出處：《中華腫瘤防治雜志》2017年06期 　論文類型：期刊論文

【摘要】：目的卵巢癌是死亡率最高的婦科腫瘤,較強(qiáng)的化療耐藥性是其預(yù)后差的主要原因之一,為了闡明卵巢癌對鉑類藥物的耐藥機(jī)制,本研究探討miRNA基因的甲基化水平對卵巢癌鉑類耐藥的影響。方法將卵巢癌組織分為敏感組和耐藥組,每組各3例;采用基因芯片技術(shù),對比分析了兩組微RNA(microRNA,miRNA)的表達(dá)差異;采用實時熒光定量PCR,分別在6例敏感和3例耐藥組織、鉑類藥物敏感(CoC1)和耐藥的卵巢癌細(xì)胞系(CoC1/DDP),檢測了候選miRNA的表達(dá)差異;應(yīng)用Massarray技術(shù),檢測敏感組織(15例)與耐藥組織(6例)中miRNA基因啟動子的甲基化差異;應(yīng)用生物信息學(xué)分析,鑒定目標(biāo)miRNA的潛在靶基因。結(jié)果以鉑類藥物敏感的卵巢癌組織樣本為對照,利用基因芯片篩選,鑒定了6條在耐藥組織樣本中出現(xiàn)表達(dá)上調(diào)的miRNA(miR-493-3p、miR-10a-5p、miR-16-2-3p、miR-1248、miR-451a、miR-628-3p)和6條表達(dá)下調(diào)的miRNA(miR-509-3p、miR-1197、miR-376a-3p、miR-1273a、miR-550a-3p、miR-19b-3p)。組織驗證發(fā)現(xiàn),miR-509-3p、miR-493-3p、miR-10a-5p、miR-16-2-3p和miR-451a,與芯片結(jié)果一致;培養(yǎng)細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn),4條miRNA的表達(dá)調(diào)控方式與組織芯片結(jié)果一致,miR-10a-5p、miR-16-2-3p、miR-1248和miR-628-3p在耐藥細(xì)胞系中高表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),與敏感腫瘤組織相比,耐藥組織中miR-10a-5p基因啟動子的甲基化水平出現(xiàn)顯著降低,P=0.04。結(jié)合生物信息學(xué)預(yù)測HOXA1和USF2為miR-10a-5p與耐藥相關(guān)的靶基因。結(jié)論與敏感組相比,耐藥組miR-10a-5p基因啟動子甲基化水平顯著降低,miR-10a-5p表達(dá)升高,通過抑制HOXA1和USF2,抑制細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致鉑類化療藥物耐受。
[Abstract]:Ovarian cancer is the highest mortality rate of gynecologic tumors, strong resistance to chemotherapy is one of the main causes of poor prognosis in ovarian cancer, in order to clarify the mechanism of drug resistance to platinum drugs, this study investigated the effects of methylation level of miRNA gene of platinum resistance in ovarian carcinoma. Methods the ovarian cancer tissues were divided into sensitive group and resistant group, 3 cases in each group; using gene chip technology, comparative analysis of two groups of micro RNA (microRNA, miRNA) the difference of expression; using real-time fluorescence quantitative PCR, respectively in 6 cases and 3 cases of drug sensitive tissue, platinum sensitive ovarian cancer cell line (CoC1) and resistance (CoC1/DDP) detection. The differential expression of the candidate miRNA; the application of Massarray technology, detection of sensitive tissue (15 cases) and resistant tissues (6 cases) methylation difference in miRNA gene promoter; analysis by bioinformatics, potential target gene identification of target miRNA. The results of platinum Ovarian cancer tissue samples for drug sensitive control, screened by gene chip, 6 appeared in resistant tissue samples and up-regulated miRNA were identified (miR-493-3p, miR-10a-5p, miR-16-2-3p, miR-1248, miR-451a, miR-628-3p) and 6 downregulated miRNA (miR-509-3p, miR-1197, miR-376a-3p, miR-1273a, miR-550a-3p, miR-19b-3p). Results showed that miR-509-3p, miR-493-3p, miR-10a-5p, miR-16-2-3p and miR-451a, consistent with the microarray results; cell culture study found that the expression pattern of 4 miRNA were consistent with those of tissue microarray, miR-10a-5p, miR-16-2-3p, miR-1248 and miR-628-3p are highly expressed in resistant cells. Further studies showed that the tumor tissue compared with sensitive, methylation level miR-10a-5p resistant tissue gene promoter significantly decreased, P=0.04. combined forecasting of biological information of HOXA1 and USF2 for miR-10a-5p associated with drug resistance Conclusion: compared with the sensitive group, the methylation level of miR-10a-5p gene promoter is significantly decreased, the expression of miR-10a-5p is increased, and the inhibition of apoptosis by HOXA1 and USF2 can lead to platinum resistant chemotherapeutic drugs.

【作者單位】： 北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科;北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國家重點(diǎn)實驗室;
【基金】：2016年國家自然科學(xué)基金(面上項目81572765) 2013年國家自然科學(xué)基金(青年基金81202040)
【分類號】：R737.31

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本文編號：1563450