本文關(guān)鍵詞： 多發(fā)性骨髓瘤 E3連接酶 硼替佐米 耐藥 Pirh2　出處：《浙江大學(xué)》2015年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景： 多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一種單克隆漿細(xì)胞異常增生的惡性腫瘤,可引起骨病變、腎功能受損、貧血等臨床癥狀和多器官功能障礙,其發(fā)病率已居血液系統(tǒng)惡性腫瘤第二位。MM在我國(guó)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),嚴(yán)重威脅國(guó)民的生活和健康。蛋白酶體抑制劑硼替佐米(Bortezomib,Bor)是目前治療MM的最有效藥物之一,以其為基礎(chǔ)的化療方案治療MM患者總體有效率高達(dá)80-90%,但原發(fā)及繼發(fā)性耐藥是Bor治療MM失敗的主要原因,嚴(yán)重影響B(tài)or的療效。因此進(jìn)一步探究MM耐藥機(jī)制,尋找克服Bor耐藥的方法,是臨床上亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。泛素-蛋白酶體途徑是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的主要方式,這種蛋白質(zhì)降解途徑在時(shí)間和空間上精確調(diào)控胞內(nèi)各種蛋白質(zhì)含量,其中E3泛素連接酶決定蛋白質(zhì)降解的特異性。近年來(lái),越來(lái)越多的證據(jù)表明,泛素-蛋白酶體途徑相關(guān)組分的異常,特別是決定泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解蛋白特異性的E3連接酶的異常,和腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及藥物耐藥密切相關(guān),在維持MM細(xì)胞生長(zhǎng)生存中亦發(fā)揮關(guān)鍵性作用。因此,深入研究E3連接酶在MM發(fā)生發(fā)展及耐藥中的作用,對(duì)尋求臨床治療新靶點(diǎn),判斷預(yù)后有著重要意義。Pirh2是新發(fā)現(xiàn)的E3連接酶,最早被認(rèn)為可協(xié)同雙微體基因HDM2癌蛋白發(fā)揮調(diào)節(jié)p53的作用,受p53誘導(dǎo)激活并調(diào)控p53。近年隨著研究的深入,能夠和Pirh2相互作用的底物蛋白被逐漸發(fā)現(xiàn),研究證實(shí)Pirh2與惡性腫瘤發(fā)生及預(yù)后相關(guān),Pirh2可根據(jù)其底物特異性,既發(fā)揮促進(jìn)腫瘤的作用,也可以抑制腫瘤發(fā)生,在不同類(lèi)型腫瘤中發(fā)揮不同的作用。已有文獻(xiàn)報(bào)道Pirh2參與漿細(xì)胞的增殖調(diào)控,而我們前期研究通過(guò)基因表達(dá)譜芯片發(fā)現(xiàn)Pirh2在MM Bor耐藥細(xì)胞株中表達(dá)降低。值得關(guān)注的是究竟Pirh2在血液系統(tǒng)惡性腫瘤MM Bor耐藥中是否發(fā)生作用,是否可作用于相關(guān)底物蛋白,從而介導(dǎo)Bor耐藥及其具體機(jī)制仍未可知。遂本實(shí)驗(yàn)在此基礎(chǔ)上,深入研究E3連接酶Pirh2在MM Bor耐藥中的作用及其機(jī)制。 研究目的： 1.明確MM中,Pirh2與Bor耐藥的關(guān)系,同時(shí)構(gòu)建Bor耐藥細(xì)胞株模型進(jìn)一步研究Pirh2在Bor耐藥中的作用; 2.構(gòu)建Pirh2敲除及過(guò)表達(dá)的慢病毒載體轉(zhuǎn)染MM細(xì)胞,探討Pirh2對(duì)MM細(xì)胞生物學(xué)行為的影響,揭示Pirh2在MM中的角色,并研究其具體機(jī)制； 3.探究MM細(xì)胞中可能與Pirh2相互作用的底物蛋白,從而介導(dǎo)Bor耐藥。初步研究Pirh2在MM細(xì)胞中參與哪些蛋白的泛素化調(diào)控。 研究方法： 1.利用免疫熒光、Western blot、RT-PCR技術(shù)分別檢測(cè)Pirh2在MM細(xì)胞株RPMI8226、ARP-1、ARK、MM1S、MM1R、NCI-H929、LP-1和OPM-2中的表達(dá)情況,并比較Pirh2在新診斷和難治復(fù)發(fā)MM患者(骨髓CD138+細(xì)胞)中的表達(dá)差異；同時(shí)濃度遞增法建立Bor耐藥細(xì)胞株NCI-H929.BR,并在耐藥株中觀察Pirh2的表達(dá)變化； 2.用慢病毒載體構(gòu)建Pirh2敲除及過(guò)表達(dá)的MM細(xì)胞,利用CCK-8法、流式細(xì)胞分析術(shù)測(cè)定Pirh2敲除及過(guò)表達(dá)對(duì)骨髓瘤細(xì)胞增殖、周期及凋亡的影響。在此基礎(chǔ)上加用Bor觀察其療效改變,Western blot進(jìn)一步檢測(cè)Pirh2敲除及過(guò)表達(dá)后相關(guān)蛋白的改變； 3.免疫共沉淀Co-IP技術(shù)結(jié)合質(zhì)譜分析尋找MM細(xì)胞中可能與Pirh2相互作用的底物蛋白； 4.基因表達(dá)譜芯片篩選Bor耐藥細(xì)胞和親本細(xì)胞基因表達(dá)差異,同時(shí)對(duì)Pirh2敲除、Pirh2過(guò)表達(dá)及對(duì)照組細(xì)胞進(jìn)行基因表達(dá)譜芯片篩查,結(jié)合Co-IP及質(zhì)譜分析結(jié)果,探尋受Pirh2調(diào)控并在Bor耐藥中發(fā)揮作用的關(guān)鍵因子； 5.構(gòu)建MM荷瘤小鼠模型,皮下注射Pirh2敲除、過(guò)表達(dá)及對(duì)照組MM細(xì)胞ARP-1-Pirh2,ARP-1-ctl,NCI-H929-kd、NCI-H929-ctl構(gòu)建MM移植瘤NOD/SCID小鼠模型,在體內(nèi)驗(yàn)證Pirh2對(duì)骨髓瘤細(xì)胞的作用。 研究結(jié)果： 1. Western blot、RT-PCR結(jié)果顯示Pirh2在MM細(xì)胞株RPMI8226、ARP-1、ARK、 MM1S、MM1R、NCI-H929、LP-1和OPM-2中均表達(dá),其中在ARK、ARP-1和LP-1細(xì)胞株中相對(duì)低表達(dá),免疫熒光結(jié)果顯示Pirh2在上述MM細(xì)胞中以胞漿表達(dá)為主。RT-PCR檢測(cè)結(jié)果顯示Pirh2在原代MM細(xì)胞(患者骨髓CD138+細(xì)胞)中也存在表達(dá),其中難治復(fù)發(fā)患者Pirh2表達(dá)低于新診斷未治療的MM患者(p0.05)： 2.采用濃度遞增法自骨髓瘤細(xì)胞系NCI-H929成功建立Bor耐藥株NCI-H929.BR,持續(xù)刺激6個(gè)月,CCK-8法檢測(cè)Bor對(duì)親本NCI-H929和NCI-H929.BR24h的IC50,分別為17.62±1.92nmol/L和234.30±6.02nmol/L,耐藥倍數(shù)為13.30(P0.05)。生長(zhǎng)曲線及流式細(xì)胞分析術(shù)結(jié)果顯示NCI-H929親本和NCI-H929.BR的生長(zhǎng)曲線和細(xì)胞周期分布無(wú)顯著性差異(P0.05)； 3. Western blot檢測(cè)Bor耐藥株NCI-H929.BR建立過(guò)程中Pirh2蛋白表達(dá)變化,結(jié)果提示在Bor的反復(fù)刺激下,隨著耐藥株建立的時(shí)間推移,Pirh2蛋白表達(dá)逐漸降低。在RPMI8226、RPMI8226.BR和OPM-2、OPM-2.BR細(xì)胞株中也得到同樣結(jié)果； 4.MM細(xì)胞未予Bor處理時(shí),Pirh2敲除或者過(guò)表達(dá)對(duì)MM細(xì)胞的周期、增殖、凋亡影響不明顯(P0.05)； 5.Pirh2敲除可降低MM細(xì)胞對(duì)Bor敏感性,且細(xì)胞G1期阻滯明顯降低。流式細(xì)胞分析術(shù)結(jié)果顯示RPMI8226-kd、RPMI8226-ctl G1期比例分別為39.03±3.20%vs52.84±2.89%。OPM-2-kd、OPM-2-ctl G1期比例分別為42.40±5.84%vs57.00±6.23%。NCI-H929-kd、NCI-H929-ctl G1期比例分別為23.37±2.12%vs42.91±1.89%,和對(duì)照組相比,Pirh2敲除后Bor誘導(dǎo)的細(xì)胞G1期阻滯明顯降低(p0.05)。CCK-8法檢測(cè)細(xì)胞增殖結(jié)果顯示敲除Pirh2后,Bor抑制細(xì)胞增殖能力減弱。AnnexinV凋亡分析顯示與對(duì)照組相比,敲除Pirh2組Bor誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡減低。RPMI8226-kd、RPMI8226-ctl凋亡率分別為47.90±1.63%vs55.60±2.86%;OPM-2-kd、OPM-2-ctl凋亡率分別為48.30±1.17%vs63.60±1.24%;NCI-H929-kd、NCI-H929-ctl凋亡率分別為20.28±0.98%vs38.37±1.34%,Pirh2敲除后Bor誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡明顯減少(p0.05)； 6.Pirh2過(guò)表達(dá)可增加MM細(xì)胞對(duì)Bor敏感性,且細(xì)胞G1期阻滯明顯增加。ARP-1-Pirh2、ARP-1-ctl G1期比例分別為51.56±3.91%vs40.88±2.09%。ARK-Pirh2、ARK-ctl G1期比例分別為49.10±4.32%vs31.90±3.98%。LP-1-Pirh2、LP-1-ctl G1期比例分別為58.90土4.06%vs32.40±2.76%,和對(duì)照組相比,Pirh2過(guò)表達(dá)后Bor誘導(dǎo)的細(xì)胞G1期阻滯明顯增加(p0.05)。CCK-8法檢測(cè)細(xì)胞增殖結(jié)果顯示Pirh2過(guò)表達(dá)后,Bor抑制細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)。凋亡分析顯示,加用Bor處理24h后,與對(duì)照組相比,Pirh2組Bor誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡增加。ARP-1-Pirh2、ARP-1-ctl凋亡率分別為66.90±3.73%vs41.70±1.86%。ARK-Pirh2、ARK-ctl凋亡率分別為76.80±4.17%vs66.60±3.24%。LP-1-Pirh2、LP-1-ctl凋亡率分別為22.02±1.23%vs15.53±2.03%,和對(duì)照組相比,Pirh2過(guò)表達(dá)細(xì)胞Bor誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡增加(p0.05)。 7. Western blot結(jié)果顯示Pirh2敲除細(xì)胞株RPMI8226-kd、OPM-2-kd及NCI-H929-kd c-myc和p53表達(dá)水平增加,而Pirh2過(guò)表達(dá)細(xì)胞株ARP-1-Pirh2、ARK-Pirh2、 LP-1-Pirh2c-myc和p53表達(dá)水平降低。在Pirh2敲除或過(guò)表達(dá)的MM細(xì)胞中,HDAC1、Tip60、USP28等蛋白水平均無(wú)明顯改變； 8.小鼠荷瘤實(shí)驗(yàn)證實(shí)Pirh2對(duì)皮下成瘤能力無(wú)明顯影響,但Pirh2敲除后腫瘤組織c-myc表達(dá)水平增加。而Pirh2過(guò)表達(dá)后腫瘤組織c-myc表達(dá)水平降低； 9.免疫共沉淀結(jié)合質(zhì)譜分析鑒定Pirh2相互作用蛋白,結(jié)果提示Pirh2可能與代謝相關(guān)的蛋白DLAT、PDHX、PDHA1、PDHB,E3連接酶TRIM21及核糖體蛋白R(shí)PL13、RPL10等相互作用,基因芯片結(jié)果顯示其中TRIM21、RPL13在骨髓瘤Bor耐藥細(xì)胞中表達(dá)明顯降低,提示其在MM細(xì)胞中可能參與Bor敏感性的調(diào)控,但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。 結(jié)論： 1.骨髓瘤細(xì)胞Pirh2低表達(dá)和Bor耐藥相關(guān),Pirh2在MM細(xì)胞株RPMI8226、ARP-1、 ARK、MM1S、MM1R、NCI-H929、LP-1和OPM-2中普遍表達(dá),其中在ARK、ARP-1和LP1細(xì)胞株中相對(duì)低表達(dá)；Pirh2在難治復(fù)發(fā)MM患者中表達(dá)低于新診斷未治療患者,成功構(gòu)建Bor耐藥細(xì)胞株,并證實(shí)Pirh2在耐藥株中表達(dá)下調(diào)； 2.Pirh2敲除或過(guò)表達(dá)對(duì)MM細(xì)胞本身增殖及細(xì)胞周期無(wú)明顯影響,Pirh2敲除細(xì)胞株RPMI8226-kd、OPM-2-kd及NCI-H929-kd對(duì)Bor敏感性降低,而Pirh2過(guò)表達(dá)細(xì)胞株ARP-1-Pirh2、APK-Pirh2、LP-1-Pirh2對(duì)Bor敏感性增強(qiáng)； 3.Pirh2可通過(guò)c-myc、p53介導(dǎo)Bor誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖、凋亡和周期調(diào)控,介導(dǎo)Bor耐藥; 4.免疫共沉淀結(jié)合質(zhì)譜分析鑒定Pirh2相互作用蛋白,結(jié)果提示Pirh2可能與代謝相關(guān)的蛋白DLAT、PDHX、PDHA1、PDHB,E3連接酶TRIM21及核糖體蛋白R(shí)PL13、RPL10等相互作用,基因芯片結(jié)果顯示其中TRIM21、RPL13在骨髓瘤Bor耐藥細(xì)胞中表達(dá)明顯降低,提示其在MM細(xì)胞中可能參與Bor敏感性的調(diào)控,但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R733.3

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4 李鏡;多發(fā)性骨髓瘤患者細(xì)胞免疫功能變化及其臨床意義的研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2010年

5 陳杰;多發(fā)性骨髓瘤的外科治療[D];浙江大學(xué);2005年

6 羅呂宏;多發(fā)性骨髓瘤患者血漿尿激酶型纖溶酶原激活物及其可溶性受體的檢測(cè)[D];浙江大學(xué);2002年

7 陶中飛;多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后因素分析和分期評(píng)價(jià)[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2006年

8 吳竹波;外周血漿細(xì)胞在多發(fā)性骨髓瘤臨床應(yīng)用中的價(jià)值[D];浙江大學(xué);2007年

9 黃玉燕;益氣補(bǔ)腎活血方聯(lián)合西醫(yī)治療多發(fā)性骨髓瘤的機(jī)制研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2007年

10 趙鵬;中西醫(yī)結(jié)合治療多發(fā)性骨髓瘤療效觀察[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2007年

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本文編號(hào)：1552586