本文關(guān)鍵詞： 腹腔鏡超聲 肝癌 射頻消融 三維重建 microRNA 腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲　出處：《中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：目的：1、總結(jié)腹腔鏡超聲引導(dǎo)下肝癌射頻消融術(shù)的技術(shù)要點(diǎn),分析應(yīng)用特點(diǎn)、并發(fā)癥原因和防治方法及預(yù)后。2、探討三維重建術(shù)前規(guī)劃對腹腔鏡超聲引導(dǎo)下肝癌射頻消融術(shù)的意義。3、研究一種nicroRNA(微小RNA)—-miR-130a在肝癌組織中的表達(dá)及對肝癌遷移侵襲的影響。方法：1、通過回顧性研究的方式研究本中心10年905例行LRFA術(shù)患者的臨床資料、手術(shù)方式、術(shù)后情況和生存時間等,總結(jié)分析肝癌LRFA技術(shù)的應(yīng)用特點(diǎn)、并發(fā)癥原因和防治方法及預(yù)后。2、通過配對研究的方式研究本中心24個月內(nèi)32例通過三維重建術(shù)前規(guī)劃指導(dǎo)LRFA的病例資料(同第一部分),評價三維重建術(shù)前規(guī)劃對肝癌LRFA技術(shù)的意義。3、通過實時定量PCR、構(gòu)建載體下調(diào)表達(dá)、Transwell、Western Blotting等分子生物學(xué)方法,在肝癌組織標(biāo)本和高轉(zhuǎn)移性肝癌細(xì)胞株中研究miR-130a在肝癌組織中的表達(dá)及對肝癌遷移侵襲的影響。結(jié)果：第一部分：1.肝癌的LRFA治療是肝癌綜合治療越來越重要的一部分,病例數(shù)量逐年增加。2006-2010年組患者在把LRFA作為肝癌的首次治療手段的例數(shù)較少、肝功能Child-Pugh B或C級比例較高、腫瘤30mm比例較大(均P0.05)。相對于經(jīng)皮RFA,更適合行LRFA的適應(yīng)癥包括：①腫瘤位于肝臟表面,或外生性生長;②腫瘤較大,需多次、多針消融;③或緊鄰空腔臟器、膈肌(位于肝臟膈頂部)、膽囊、心臟、第一肝門重要管道結(jié)構(gòu)。2.使用術(shù)后一個月增強(qiáng)影像學(xué)的消融區(qū)描述腫瘤是否完全滅活。89.72%(812例)患者參加了術(shù)后1個月的回訪,總首次消融完全率87.31%。2006-2010年組和2011-2015年組兩組患者首次消融完全率(81.41%,92.17%)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.001)。Logistic多因素回歸分析顯示：在單因素分析顯示與LRFA首次消融完全率有關(guān)的10個因素中,僅有①是否危險部位(OR=3.225,P=0.000)、②肝硬化(OR=1.110,P=0.040)、③肝功能Child-Pugh評級(P=0.000)、④術(shù)腫瘤最大徑(P=0.000)、⑤腫瘤數(shù)目(P=0.001)是首次消融完全率的獨(dú)立危險因素。3.兩組患者的病理活檢比例、活檢陽性率(53.62%,74.82%)都較低。2006-2010年組患者術(shù)后住院時間較長(P0.001)、術(shù)后ALT變化較明顯(P=0.011)。4.并發(fā)癥的發(fā)生率方面,Clavien-Dindo Ⅰ-Ⅱ級并發(fā)生的發(fā)生率兩組無統(tǒng)計學(xué)差異,2011-2015年組患者III級、IV級并發(fā)癥發(fā)生率較低(P=0.033,P=0.029)。由于LRFA在腹腔鏡直視下操作,腹腔出血(18/905)、氣胸(15/905)、膽漏(4/905)等并發(fā)癥發(fā)生率不高。腫瘤的種植轉(zhuǎn)移(4/905)應(yīng)通過減少穿刺次數(shù)及增加保護(hù)措施等方法避免。5.576例患者參加了術(shù)后3個月以上的回訪,回訪時間3-60個月。本組患者中位無瘤生存時間(Median disease free survival, Median DFS)為23.0個月,12個月、24個月、36個月的總腫瘤復(fù)發(fā)率分別達(dá)38.24%、50.87%、52.44%�；颊叩目偵鏁r間均較長,12個月、24個月、36個月的總生存率分別達(dá)93.00%、87.00%、62.03%。Cox回歸分析顯示：在單因素分析顯示與LRFA術(shù)后DFS有關(guān)的10個因素中,僅有①是否危險部位(RR=2.130,P=0.012)、②是否為轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)性肝癌(RR=3.488,P=0.003)、③肝功能Child-Pugh評級(P=0.000)、④腫瘤最大徑(P=0.000)、⑤腫瘤數(shù)目(P=0.001)、⑥術(shù)前存在梗阻性黃疸(RR=1.633,P=0.031)、⑦術(shù)前存在門靜脈癌栓(RR=2.311,P=0.005)、⑧合并糖尿病(RR=1.168,P=0.028)均是研究對象行LRFA后DFS的獨(dú)立危險因素。肝癌LRFA術(shù)后無瘤生存期、遠(yuǎn)期生存率正在逐步提高。第二部分：1、32例行三維重建術(shù)前規(guī)劃、并按規(guī)劃行腹腔鏡超聲引導(dǎo)下肝癌射頻消融術(shù)(3D-LRFA)的患者,對應(yīng)其診斷、腫瘤部位、肝硬化程度、乙肝背景,配對同期開展的未經(jīng)術(shù)前三維重建規(guī)劃的腹腔鏡超聲引導(dǎo)下肝癌射頻消融術(shù)(LRFA)的患者64例。3D-RFA組與LRFA組相比,手術(shù)時間明顯縮短(P=0.0023),術(shù)中出血量無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.1813),平均進(jìn)針時間明顯縮短(P=0.0214)。2.兩組首次消融符合率(P=0.871)、術(shù)后Clavien-Dindo Ⅰ-Ⅱ級和Ⅲ-Ⅳ級并發(fā)癥發(fā)生率(P=0.659,P=0.458)并無統(tǒng)計學(xué)差異。但3D-LRFA組術(shù)后住院時間較短(P=0.0160)、術(shù)后ALT變化程度較小(P=0.0477)、術(shù)后TNF-α水平較低(P=0.0273)。3.兩組患者的無瘤生存期(DFS)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.0442)。3D-LRFA組和LRFA組患者12個月無瘤生存率分別為77.636%和65.736%,LRFA組患者中位無瘤生存期為16個月,而3D-LRFA組大于24個月。4、通過三維重建術(shù)前規(guī)劃構(gòu)建了腹腔鏡超聲引導(dǎo)肝癌射頻消融治療的規(guī)范化路徑,通過規(guī)范化路徑行肝癌LRFA治療能夠縮短外科醫(yī)生學(xué)習(xí)曲線。第三部分：1. miR-130a在肝癌組織中的表達(dá)要顯著高于對應(yīng)的癌旁組織(P=0,001),miR-130a在肝癌細(xì)胞系中的表達(dá)也明顯高于正常肝細(xì)胞(P=0,000)。2. Transwell實驗結(jié)果顯示,與對照組細(xì)胞相比,通過miR-130a inhibitor降低miR-130a水平的高轉(zhuǎn)移性肝癌細(xì)胞系(MHCC97-H、HCCLM3)的侵襲和轉(zhuǎn)移的能力明顯降低(P值分別為0.0004、0.0001、0.0002、0.0005)。3.Western Blotting顯示下調(diào)miR-130a水平的MHCC97-H、HCCLM3兩種肝癌細(xì)胞中MMP-9和MMP-2的表達(dá)水平均明顯下降,Western Blotting條帶灰度明顯降低,有統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.003、0.004、0.000、0.006)。本研究證實miR-130a可以通過一定的信號通路和分子機(jī)制促進(jìn)肝癌細(xì)胞EMT的過程。結(jié)論：1.由于LUS具有緊貼肝臟腫瘤表面掃描、分辨率較高的特點(diǎn),以及腹腔鏡下能夠直視操作治療過程、處理突發(fā)狀況的優(yōu)勢,LRFA作為肝癌經(jīng)皮超聲引導(dǎo)消融的有益補(bǔ)充,能夠降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率,增加手術(shù)的安全性,體現(xiàn)了精準(zhǔn)、微創(chuàng)的治療理念及良好的臨床應(yīng)用價值。對于一些無法切除的小肝癌,腫瘤毗鄰肝內(nèi)較大管道系統(tǒng)或肝臟周圍臟器,尤其合并肝硬化門脈高壓癥的患者,LRFA既是很好的手術(shù)治療方案,也是肝移植等待期的橋接方案。但LRFA的廣泛開展仍需要較高的腹腔鏡肝臟外科技巧和腹腔鏡超聲技術(shù)。2.基于患者真實影像信息的肝臟重建模型是肝臟外科手術(shù)規(guī)劃中有力的工具,其可在術(shù)前模擬患者腫瘤位置和重要管道結(jié)構(gòu)、規(guī)劃介入治療方案,從而縮短肝癌LRFA術(shù)中進(jìn)針時間、縮短手術(shù)時間、減少對患者肝臟功能的影響、減少平均住院日、明顯延長無瘤生存時間,是對LRFA技術(shù)的重要補(bǔ)充。3. miR-130a通過一定的信號通路和分子機(jī)制促進(jìn)了肝癌細(xì)胞EMT的過程,從而造成肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲增加。miR-130a的靶基因以及相應(yīng)的信號通路仍值得進(jìn)一步研究,miR-130a有可能成為肝癌分子治療的靶向之一。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R735.7

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