發(fā)布時(shí)間：2018-02-27 00:31

  本文關(guān)鍵詞： 乳腺癌 分子分型 TOP2A XRCC1 臨床病理　出處：《山東大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：乳腺癌(Breast Cancer, BC)是女性常見(jiàn)惡性腫瘤之一。據(jù)報(bào)道近10年來(lái)我國(guó)乳腺癌的總體發(fā)病率上升了47%。乳腺癌已經(jīng)成為我國(guó)女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一。乳腺癌的治療與許多惡性腫瘤一樣,是以手術(shù)為主的綜合治療。乳腺癌盡管通過(guò)包括手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療及靶向治療在內(nèi)的綜合治療,可以顯著降低患者術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率,但仍有30%左右患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。究其原因,乳腺癌的局部治療。手術(shù)、放療和全身治療-化療、內(nèi)分泌、靶向治療雖然根據(jù)NCCN指南有章可循,但是因腫瘤的異質(zhì)性導(dǎo)致治療上的不確定性。對(duì)于乳腺癌的全身化療有效的化療藥物較多,包括蒽環(huán)類、紫杉類、鉑類等,如何選擇最佳化療方案,減少不必要的化療損傷十分重要。臨床醫(yī)生在制定化療方案時(shí)雖有治療指南,但選擇空間不大。在提倡精準(zhǔn)醫(yī)療的今天,如何依據(jù)每位乳癌患者的分子生物學(xué)特性選擇合理的化療藥物,在獲得最佳療效的同時(shí)使治療副作用降到最低是困擾臨床醫(yī)生的難點(diǎn)課題。解決這一難題的一個(gè)基礎(chǔ)就是明確乳腺癌患者對(duì)藥物的敏感性。循證醫(yī)學(xué)已經(jīng)表明,蒽環(huán)類藥物是乳腺癌化療的一線基礎(chǔ)用藥,而鉑類是繼蒽環(huán)類和(或)紫杉類藥物治療失敗之后常常選擇的藥物,本研究基于乳腺癌最新St.Gallen共識(shí)中的分子分型,檢測(cè)TOP2A(蒽環(huán)類藥物耐藥基因)、XRCC1(鉑類藥物耐藥基因)表達(dá)差異及與臨床病理參數(shù)進(jìn)行綜合分析,為乳腺癌的臨床基礎(chǔ)研究、乳腺癌患者的個(gè)體化精準(zhǔn)治療等方面提供參考依據(jù)。同時(shí),對(duì)目前臨床治療難點(diǎn)分型-三陰型乳腺癌進(jìn)行XRCC1 Arg194Trp基因多態(tài)性分析及蛋白表達(dá)研究進(jìn)一步了解乳腺癌耐藥的發(fā)生發(fā)展原因。本研究分兩部分進(jìn)行：第一部分:TOP2A在乳腺癌不同分子分型中的表達(dá)及臨床意義乳腺癌是一組具有顯著異質(zhì)性的腫瘤,不同分子分型的乳腺癌其臨床特點(diǎn)、治療效果以及預(yù)后均存在一定的差異。HER2過(guò)表達(dá)型雖然可采用靶向藥物治療,但臨床僅有1/3的患者對(duì)其敏感且容易出現(xiàn)耐藥性；三陰型患者則缺乏特異性治療,預(yù)后較差。因此,對(duì)不同分子亞型乳腺癌發(fā)病機(jī)制的研究將有助于臨床制定個(gè)體化的治療方案,提高生存率。已有研究顯示,TOP2A與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及耐藥均有關(guān)。目前對(duì)不同分子亞型乳腺癌患者TOP2A表達(dá)與其相關(guān)性的研究報(bào)道少見(jiàn)�，F(xiàn)通過(guò)對(duì)不同分子亞型乳腺癌組織中TOP2A表達(dá)及臨床病理的相關(guān)性進(jìn)行研究,旨在對(duì)不同分子亞型乳腺癌,特別是HER2過(guò)表達(dá)型、三陰型乳腺癌發(fā)病機(jī)制及個(gè)體化治療提供新的思路和有意義的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。目的：探討TOP2A在不同分子亞型乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者癌及癌旁組織中的表達(dá)、臨床意義、mRNA和蛋白水平表達(dá)的相關(guān)性及與臨床病理特征相關(guān)性研究。方法：采用RT-PCR法檢測(cè)TOP2AmRNA在乳腺癌組織及癌旁組織中的表達(dá)差異,免疫組化法檢測(cè)TOP2A蛋白在乳腺癌組織中表達(dá)高低；采用免疫組化法檢測(cè)乳腺癌細(xì)胞ER、PR及Ki-67表達(dá)狀態(tài),應(yīng)用免疫組化法和FISH法檢測(cè)HER2狀態(tài)�；谧钚耂t.Gallen國(guó)際共識(shí),把乳腺癌分為L(zhǎng)uminal A, Luminal B, HER2過(guò)表達(dá)及三陰型四種分子亞型,根據(jù)各分型的生物學(xué)行為特點(diǎn),分組討論TOP2AmRNA和蛋白水平表達(dá)的差異以及二者之間的關(guān)系。進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析TOP2A蛋白高表達(dá)率與患者年齡、腫瘤大小、病理分級(jí)、腋窩淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移、ER、PR、HER-2以及Ki-67表達(dá)之間的關(guān)系。結(jié)果：118例乳腺癌配對(duì)資料中,TOP2A mRNA表達(dá)量在乳腺癌組織中比癌旁組織明顯增高(p0.05)；乳腺癌各分子分型之間TOP2AmRNA表達(dá)水平的多重比較,發(fā)現(xiàn)TOP2A mRNA過(guò)表達(dá)在Luminal B型和HER2過(guò)表達(dá)型中更常見(jiàn)；TOP2A蛋白高表達(dá)也在Luminal B型和HER2過(guò)表達(dá)型中更常見(jiàn),TOP2A蛋白表達(dá)與mRNA表達(dá)結(jié)果一致；TOP2A mRNA水平與蛋白水平表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)系,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.001, r=0.704)。TOP2A蛋白高表達(dá)率與年齡、PR表達(dá)狀況無(wú)明顯相關(guān)(p0.05)；與腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性、組織學(xué)分級(jí)、ER陽(yáng)性、HER-2基因擴(kuò)增、Ki-67表達(dá)相關(guān)(p0.05)結(jié)論：1、本研究進(jìn)一步驗(yàn)證了TOP2A mRNA在乳腺癌組織中明顯高表達(dá),TOP2A蛋白高表達(dá)在HER2過(guò)表達(dá)型和三陰型比預(yù)后相對(duì)較好的Luminal分型中更常見(jiàn),從分子生物學(xué)層面證實(shí)TOP2A與乳腺癌發(fā)病機(jī)制相關(guān)。2、乳腺癌分子分型中,TOP2A基因mRNA及蛋白水平高表達(dá)在LuminalB型和HER2陽(yáng)性型中更常見(jiàn),且二者結(jié)果呈正相關(guān),可以考慮采用簡(jiǎn)單實(shí)用的免疫組化法檢測(cè)TOP2A表達(dá)來(lái)代替mRNA檢測(cè),符合St.Gallen共識(shí)建議采用免疫組化法進(jìn)行乳腺癌分子分型的主張。對(duì)TOP2A在該兩型乳腺癌中的深入研究將對(duì)闡明乳腺癌浸潤(rùn)性轉(zhuǎn)移機(jī)制及尋找新的治療靶點(diǎn)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。3、TOP2A的表達(dá)與腫瘤的大小、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、組織學(xué)分級(jí)、ER陽(yáng)性、HER2擴(kuò)增、Ki67表達(dá)高低呈正相關(guān),因此TOP2A基因的過(guò)表達(dá)可能促進(jìn)乳腺癌的進(jìn)展,進(jìn)而與乳腺癌的惡性程度相關(guān)。4、TOP2A是蒽環(huán)類藥物的耐藥基因和檢測(cè)標(biāo)靶,在臨床工作中通過(guò)IHC法檢測(cè)TOP2A表達(dá)來(lái)作為蒽環(huán)類藥物選用的依據(jù)。TOP2A不僅是蒽環(huán)類藥物療效的預(yù)測(cè)靶點(diǎn),還很有可能如HER2一樣,成為乳腺癌治療的新靶點(diǎn)。第二部分：基于乳腺癌分子分型的XRCC1基因多態(tài)性及蛋白表達(dá)的研究乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,乳腺癌的發(fā)生發(fā)展與遺傳因素十分密切,尋找與乳腺癌預(yù)后相關(guān)的分子標(biāo)志物對(duì)于乳腺癌的治療具有重要的指導(dǎo)意義。X射線交叉互補(bǔ)修復(fù)基因1 (X-ray repair cross complementing groupl, XRCC1)是一種參與DNA損傷修復(fù)的重要基因,在維持基因組穩(wěn)定性過(guò)程中起關(guān)鍵作用。XRCC1Arg194Trp位點(diǎn)多態(tài)性改變可能會(huì)影響XRCC1蛋白的正常功能,導(dǎo)致DNA修復(fù)能力降低,從而與多種腫瘤生物學(xué)行為、腫瘤易感性或化療敏感性相關(guān),本研究檢測(cè)XRCC1 Arg194Trp位點(diǎn)基因多態(tài)性、XRCC1蛋白表達(dá),以期了解與乳腺癌分子分型、臨床病理特征的關(guān)系,結(jié)合已有文獻(xiàn)報(bào)道,XRCC1是鉑類藥物耐藥基因,本研究有助于進(jìn)一步了解XRCC1在乳腺癌鉑類藥物的選擇中的臨床價(jià)值。目的：本實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)118例散發(fā)性乳腺癌XRCC1基因Arg194Trp多態(tài)性檢測(cè)及XRCC1蛋白表達(dá)的研究,探討XRCC1Arg194Trp及XRCC1蛋白表達(dá)在乳腺癌各分子分型中的表達(dá)差異、與臨床病理參數(shù)的相關(guān)性、基因多態(tài)與蛋白表達(dá)之間的相關(guān)性,進(jìn)而探討其在乳腺癌鉑類藥物選擇中的潛在價(jià)值。方法：隨機(jī)收集山東省千佛山醫(yī)院2014年3月-2015年12月期間術(shù)前未接受任何治療的118例乳腺癌患者臨床、病理資料,復(fù)閱病理切片,按照2015年St.Gallen共識(shí)進(jìn)行分子分型。采用焦磷酸測(cè)序法檢測(cè)該118例乳腺癌患者外周血中XRCC1 Arg194Trp多態(tài)性改變,應(yīng)用免疫組化法檢測(cè)乳腺癌組織中XRCC1蛋白表達(dá)情況,探討XRCC1 Arg194Trp多態(tài)性、XRCC1蛋白表達(dá)在乳腺癌不同分子分型中的多態(tài)性分布、表達(dá)差異及與臨床病理特征之間的關(guān)系。結(jié)果：1、XRCC1 (Arg194Trp)可見(jiàn)基因型：CC、CT、TT。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)118例乳腺癌患者中CC基因型占53.39%(63/118),CT基因型占36.44%(43/118),TT基因型占10.17%(12/118)2、XRCC1Arg194Trp多態(tài)性與XRCC1蛋白表達(dá)之間無(wú)關(guān)(P0.05)3、XRCC1Arg194TrpCT/TT型在HER2和三陰型乳腺癌中更常見(jiàn),而CC型在Luminal型乳腺癌中更常見(jiàn)(P0.05); XRCC1Arg194Trp位點(diǎn)多態(tài)性在LuminalA型和B型中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05); XRCC1Arg194Trp位點(diǎn)多態(tài)性在LuminalA型和HER2過(guò)表達(dá)型或三陰型間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)4、XRCC1蛋白表達(dá)在Luminal型乳腺癌與HER2過(guò)表達(dá)型/三陰型之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05),兩組間無(wú)關(guān)聯(lián)；XRCC1蛋白表達(dá)在LuminalA型與B型或HER2過(guò)表達(dá)型間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05),而XRCC1蛋白表達(dá)在LuminalA型與三陰型之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。5、XRCC1 Arg194Trp多態(tài)性分布、XRCC1低表達(dá)與乳腺癌患者的年齡、腫瘤大小、腫瘤組織學(xué)分級(jí)均無(wú)顯著性相關(guān)(p0.05),而與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、激素受體狀態(tài)、HER2擴(kuò)增狀態(tài)、Ki67表達(dá)高低均顯著性相關(guān)(P0.05)。6、XRCC1低表達(dá)與乳腺癌患者的年齡、腫瘤大小、腫瘤組織學(xué)分級(jí)無(wú)顯著性相關(guān)(p0.05),而與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、激素受體狀態(tài)、HER2擴(kuò)增狀態(tài)、Ki67表達(dá)高低呈顯著性相關(guān)(P0.05)。結(jié)論：1、XRCC1Arg 194Trp多態(tài)性與XRCC1蛋白表達(dá)無(wú)關(guān),說(shuō)明XRCC1蛋白的表達(dá)不僅受XRCC1Arg 194Trp位點(diǎn)改變的影響,還可能存在其他位點(diǎn)的改變影響XRCC1蛋白表達(dá)。2、XRCC1Arg 194TrpCT/TT型(雜合／純合突變型)在HER2陽(yáng)性型、三陰型中更常見(jiàn),結(jié)合藥敏文獻(xiàn)報(bào)道,建議鉑類藥物選用。3、XRCC1低表達(dá)在乳腺癌四種分子分型的三陰型中更常見(jiàn),三陰型是乳腺癌中惡性程度最高,治療效果最差的類型,建議對(duì)于三陰型乳腺癌免疫組化檢測(cè)常規(guī)檢測(cè)XRCC1蛋白,指導(dǎo)三陰型乳腺癌鉑類化療藥物的選擇。4、XRCC1Arg194Trp基因多態(tài)、XRCC1蛋白低表達(dá)分別與ER、PR、HER2、Ki67狀態(tài)相關(guān),可能與乳腺癌患者預(yù)后有關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R737.9

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本文編號(hào)：1540374