發(fā)布時間：2018-02-24 22:33

  本文關(guān)鍵詞： 前列腺癌 腫瘤微環(huán)境 外泌體 去勢抵抗性前列腺癌 HMOX1　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景前列腺癌不僅是泌尿外科最常見的男性惡性腫瘤,也是引起男性腫瘤相關(guān)性死亡的第二大殺手。在美國,前列腺癌的發(fā)病率已經(jīng)超過肺癌,成為發(fā)病率最高的男性惡性腫瘤。研究顯示隨著我國國民的生活飲食方式等逐漸西化,我國特別是經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)泌尿外科接診的前列腺癌患者日趨增多,有可能會成為我國男性腫瘤發(fā)病率的第一位,嚴(yán)重威脅我國男性公民的健康。由于早期前列腺癌缺乏明顯的癥狀,因此容易被忽視而錯過了最佳的治療機(jī)會。而此時晚期患者大部分已經(jīng)出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,能采用的治療方法包括內(nèi)分泌治療、化療或姑息治療等。目前臨床上首選的是內(nèi)分泌治療,對于激素敏感性前列腺癌療效佳,但是病情最終會發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)。去勢抵抗性前列腺癌是指經(jīng)過初次持續(xù)雄激素剝奪治療(ADT)后疾病依然進(jìn)展的前列腺癌,應(yīng)同時具備以下條件：(1)血清睪酮達(dá)去勢水平(50ng/dl或1.7nmol/L); (2)間隔1周,連續(xù)3次PSA上升,較最低值升高50%以上,此時內(nèi)分泌治療基本無效。目前研究提示激素依賴性前列腺癌發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌可能與以下機(jī)制相關(guān)：(1)前列腺癌干細(xì)胞的存在；(2)凋亡相關(guān)癌基因和抑癌基因的及通路的異常表達(dá)；(3)配體非依賴性雄激素受體活化；(4)雄激素受體超活化；(5)雄激素受體變異。但是到目前為止,具體的機(jī)制尚不明確。而且近年來越來越多的研究顯示整個轉(zhuǎn)變的過程可能存在其他的機(jī)制,特別是“細(xì)胞外”的機(jī)制。對于細(xì)胞來說,前列腺癌從激素依賴性轉(zhuǎn)變?yōu)槿莸挚剐允且粋�漫長的轉(zhuǎn)變過程。在這個過程中,促進(jìn)發(fā)生轉(zhuǎn)變的不僅僅是細(xì)胞本身,還包括了細(xì)胞周圍的環(huán)境持續(xù)刺激。而腫瘤周圍的環(huán)境又稱為腫瘤微環(huán)境,是指腫瘤在其發(fā)生和發(fā)展過程中所處的內(nèi)環(huán)境,它是一個復(fù)雜的綜合系統(tǒng),里面包含了腫瘤細(xì)胞自身、多潛能基質(zhì)細(xì)胞或間充質(zhì)干細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、微血管、上皮細(xì)胞前體細(xì)胞以及各種各樣的免疫細(xì)胞和分泌的細(xì)胞因子。腫瘤微環(huán)境不僅可以為腫瘤的生長提供“肥沃的土壤”,而且還可以還對腫瘤的惡變產(chǎn)生巨大的誘導(dǎo)作用,引起腫瘤細(xì)胞發(fā)生持續(xù)性的基因和表型的改變,使其具有生長優(yōu)勢的能力,能夠適應(yīng)環(huán)境的改變。目前,已有大量的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境可以促進(jìn)各種腫瘤包括前列腺癌的增殖、抑制凋亡、誘導(dǎo)血管形成、抑制免疫系統(tǒng)和逃避免疫檢測、激活免疫細(xì)胞促進(jìn)侵襲轉(zhuǎn)移等。在腫瘤微環(huán)境的研究中,目前研究的熱點(diǎn)是細(xì)胞外囊泡。細(xì)胞外囊泡是細(xì)胞與細(xì)胞之間交流除外細(xì)胞因子的另一種新方式。它是雙層脂質(zhì)構(gòu)成的囊泡,直徑在30～2000m,內(nèi)含蛋白、脂質(zhì)和核酸。研究表明,細(xì)胞外囊泡不僅參與正常的生理調(diào)節(jié)活動,而且參與多種的病理生理過程,包括腫瘤、炎癥性疾病、自身免疫和神經(jīng)退行性病變。其中腫瘤細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡與腫瘤的惡變關(guān)系密切,參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管形成。根據(jù)生物合成的過程,細(xì)胞外囊泡主要分為外泌體和微囊泡兩大類。其中由于外泌體在胞質(zhì)內(nèi)合成且富含活性蛋白、脂質(zhì)和核酸而發(fā)揮主要作用。已有研究證實(shí),外泌體與前列腺癌的進(jìn)展密切相關(guān),包括化療耐藥、免疫抑制、增殖、凋亡和血管形成。但是目前尚沒有研究報道外泌體是否參與調(diào)節(jié)前列腺癌從激素依賴性進(jìn)展為去勢抵抗性的過程。本次課題研究,我們首先探討了腫瘤微環(huán)境在前列腺癌細(xì)胞出現(xiàn)激素抵抗的過程中發(fā)揮的作用,繼而從激素非依賴前列腺癌細(xì)胞(androgen independent prostate cancer,AIPC)提取了外泌體并加入到激素依賴性前列腺癌細(xì)胞(androgen dependent prostate cancer, ADPC)中,通過體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)觀察外泌體對前列腺癌細(xì)胞發(fā)生激素抵抗的影響,最后使用基因芯片和高效液相色譜／質(zhì)譜探討其中的作用機(jī)制,為延緩前列腺癌進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌提供分子基礎(chǔ),并為進(jìn)一步治療干預(yù)提供新的方向。研究目的1.探討腫瘤微環(huán)境在前列腺癌進(jìn)展為激素非敏感這個過程中所起的作用。2.驗(yàn)證外泌體是否參與前列腺癌進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌這個過程。3.探討外泌體在去勢抵抗發(fā)生、發(fā)展的過程中的作用機(jī)制。研究方法1. LNCAP細(xì)胞與PC-3細(xì)胞共培養(yǎng)可以促進(jìn)LNCAP細(xì)胞出現(xiàn)激素抵抗1)通過Transwell共培養(yǎng)系統(tǒng),將LNCAP細(xì)胞置于上室,PC-3細(xì)胞置于下室,兩種細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng),4周后細(xì)胞用于后續(xù)的研究分析。2)MTS檢測共培養(yǎng)前后LNCAP細(xì)胞增殖能力的變化：消化細(xì)胞后計(jì)數(shù),按每孔1×104個細(xì)胞/100μl培養(yǎng)基分種到96孔板中,收集各個時間點(diǎn)的細(xì)胞(Oh,24h,48h,72h,96h),加入20μ1 MTS,孵育3小時后,酶標(biāo)儀讀板,MTS檢測讀取OD490數(shù)據(jù)。3)平板克隆檢測共培養(yǎng)前后LNCAP細(xì)胞克隆形成能力的變化：消化細(xì)胞后計(jì)數(shù),按每孔1000個細(xì)胞種到六孔板中。三周后,將六孔板的細(xì)胞固定,結(jié)晶紫染色。計(jì)算克隆數(shù)目。4) Western Blot分析共培養(yǎng)前后AR和PSA蛋白表達(dá)的情況：提取各組細(xì)胞總蛋白,通過蛋白質(zhì)SDS電泳,轉(zhuǎn)膜和封閉,孵育一抗和二抗,曝光。5)熒光定量RT-PCR分析共培養(yǎng)前后AR基因及其下游基因PSA、CDK1、CDK2和GRBE1的rnRNA水平變化：提取RNA,逆轉(zhuǎn)錄成cDNA,將模板、上下游引物、SYBR Green和DEPC水按一定比例混勻后,上機(jī)反應(yīng)。2.PC-3細(xì)胞可以通過分泌外泌體促進(jìn)LNCAP細(xì)胞出現(xiàn)激素抵抗1)采用Exoquick外泌體提取試劑盒,提取PC-3細(xì)胞和LNCAP細(xì)胞外泌體,通過BCA法進(jìn)行定量,按一定的濃度加入到細(xì)胞中進(jìn)行處理,其余外泌體-80度保存。2) Western Blot鑒定外泌體標(biāo)記物TSG101,Alix和HSP70：提取各組細(xì)胞總蛋白,通過蛋白質(zhì)SDS電泳,轉(zhuǎn)膜和封閉,孵育一抗和二抗,曝光。3)使用透射電鏡觀察外泌體的形態(tài)：外泌體懸液5 μl滴于孔徑2 nm的載樣銅網(wǎng)上,滴加2%磷鎢酸溶液20μl負(fù)染5 min,干燥后電鏡下觀察外泌體形態(tài)。4)MTS檢測PC-3外泌體處理前后LNCAP細(xì)胞增殖能力的變化：消化細(xì)胞后計(jì)數(shù),按每孔1×104個細(xì)胞/100μl培養(yǎng)基分種到96孔板中,收集各個時間點(diǎn)的細(xì)胞(Oh,24h,48h,72h,96h),加入20μl MTS,孵育3小時后,酶標(biāo)儀讀板,MTS檢測讀取OD490數(shù)據(jù)。5)平板克隆檢測PC-3外泌體處理前后LNCAP細(xì)胞克隆形成能力的變化：消化細(xì)胞后計(jì)數(shù),按每孔1000個細(xì)胞種到六孔板中。三周后,將六孔板的細(xì)胞固定,結(jié)晶紫染色。計(jì)算克隆數(shù)目。6)流式細(xì)胞法檢測PC-3外泌體處理前后LNCAP細(xì)胞周期的變化：消化細(xì)胞計(jì)數(shù),PBS重懸,70%冰乙醇固定細(xì)胞,4度過夜。第二天離心去除上清液。細(xì)胞沉淀加50μl RNA酶,450μl PI染色液,4h內(nèi)進(jìn)行上機(jī)檢測。7) NOD/SCID鼠致瘤實(shí)驗(yàn)檢測PC-3外泌體處理前后LNCAP細(xì)胞成瘤能力的變化：培養(yǎng)細(xì)胞,皮下注射,進(jìn)行生長曲線繪制。8) Western Blot分析PC-3外泌體處理前后AR和PSA蛋白表達(dá)的情況：提取各組細(xì)胞總蛋白,通過蛋白質(zhì)SDS電泳,轉(zhuǎn)膜和封閉,孵育一抗和二抗,曝光。9)熒光定量RT-PCR分析PC-3外泌體處理前后AR基因及其下游基因PSA、CDK1、CDK2和GRBE1的mRNA水平變化：提取RNA,逆轉(zhuǎn)錄成cDNA,將模板、上下游引物、SYBR Green和DEPC水按一定比例混勻后,上機(jī)反應(yīng)。3.PC-3外泌體促進(jìn)LNCAP細(xì)胞出現(xiàn)激素抵抗的作用機(jī)制的探討及驗(yàn)證1)通過AFFYMETRIX表達(dá)譜芯片檢測PC-3外泌體處理前后LNCAP細(xì)胞中的差異表達(dá)基因并通過Gene Ontology (GO)及KEGG pathway分析,探討外泌體的作用靶點(diǎn)及相關(guān)通路。2) Western Blot驗(yàn)證基因芯片篩選出的可能作用靶點(diǎn)HMOX1的蛋白水平：提取各組細(xì)胞總蛋白,通過蛋白質(zhì)SDS電泳,轉(zhuǎn)膜和封閉,孵育一抗和二抗,曝光。3)熒光定量RT-PCR驗(yàn)證基因芯片篩選出的可能作用靶點(diǎn)HMOX1的mRNA水平：提取RNA,逆轉(zhuǎn)錄成cDNA,將模板、上下游引物、SYBR Green和DEPC水按一定比例混勻后,上機(jī)反應(yīng)。4)免疫組織化學(xué)法檢測HMOX1在前列腺癌組織中的表達(dá)5)使用hemin和針對HMOX1的靶向siRNA對LNCAP細(xì)胞中的HM0X1進(jìn)行上調(diào)和下調(diào),并采用Western Blot和熒光定量PCR進(jìn)行驗(yàn)證。6)熒光定量RT-PCR驗(yàn)證hemin和針對HMOX1的靶向siRNA對LNCAP細(xì)胞中的HMOX1進(jìn)行上調(diào)和下調(diào)的效果：提取RNA,逆轉(zhuǎn)錄成cDNA,將模板、上下游引物、SYBR Green和DEPC水按一定比例混勻后,上機(jī)反應(yīng)。7) Western Blot驗(yàn)證hemin和針對HMOX1的靶向siRNA對LNCAP細(xì)胞中的HMOX1進(jìn)行上調(diào)和下調(diào)的效果：提取各組細(xì)胞總蛋白,通過蛋白質(zhì)SDS電泳,轉(zhuǎn)膜和封閉,孵育一抗和二抗,曝光。8)MTS檢測HMOX1上調(diào)或下調(diào)前后LNCAP細(xì)胞增殖能力的變化：消化細(xì)胞后計(jì)數(shù),按每孔1×104個細(xì)胞/100μl培養(yǎng)基分種到96孔板中,收集各個時間點(diǎn)的細(xì)胞(0h,24h,48h,72h,96h),加入20μl MTS,孵育3小時后,酶標(biāo)儀讀板,MTS檢測讀取OD490數(shù)據(jù)。9)平板克隆檢測HMOX1上調(diào)或下調(diào)前后LNCAP細(xì)胞克隆形成能力的變化：消化細(xì)胞后計(jì)數(shù),按每孔1000個細(xì)胞種到六孔板中。三周后,將六孔板的細(xì)胞固定,結(jié)晶紫染色。計(jì)算克隆數(shù)目。4.探討PC-3外泌體內(nèi)誘導(dǎo)激素抵抗出現(xiàn)的作用分子1)通過高效液相色譜／質(zhì)譜法比對PC-3和LNCAP外泌體差異蛋白并通過Gene Ontology (GO)分析,探討PC-3外泌體所含的作用分子。研究結(jié)果1. LNCAP細(xì)胞與PC-3細(xì)胞共培養(yǎng)可以促進(jìn)LNCAP細(xì)胞出現(xiàn)激素抵抗1)光鏡結(jié)果可以觀察到,與PC-3細(xì)胞共培養(yǎng)后,LNCAP細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生明顯改變,細(xì)胞移動能力變強(qiáng)呈外向遷移,形態(tài)呈細(xì)梭形,形態(tài)變長,胞質(zhì)明顯減少。2)MTS的結(jié)果顯示,在正常條件下,與PC-3細(xì)胞共培養(yǎng)后的LNCAP細(xì)胞的增殖能力與正常的LNCAP細(xì)胞相比未發(fā)生明顯改變；而在去勢條件下,與PC-3細(xì)胞共培養(yǎng)后的LNCAP細(xì)胞在第3天到第5天增殖能力明顯比正常的LNCAP 細(xì)胞高。3)平板克隆的結(jié)果顯示,無論是正常條件還是在去勢條件下,與PC-3細(xì)胞共培養(yǎng)后的LNCAP細(xì)胞的克隆形成能力都比正常的LNCAP細(xì)胞要強(qiáng)。在去勢條件下,兩組之間的差異更明顯。4)熒光定量PCR的結(jié)果顯示,與PC-3細(xì)胞共培養(yǎng)后,LNCAP細(xì)胞的AR基因及其下游的CDK1、CDK2和GRBE1的mRNA水平明顯下降。另外,與PC-3細(xì)胞共培養(yǎng)后,ⅠNCAP細(xì)胞對雄激素的敏感性下降。5) Western Blot的結(jié)果顯示,與PC-3細(xì)胞共培養(yǎng)后,LNCAP細(xì)胞的AR和PSA的蛋白水平明顯下降。2.PC-3細(xì)胞可以通過分泌外泌體促進(jìn)LNCAP細(xì)胞出現(xiàn)激素抵抗1)透射電鏡結(jié)果可以觀察到,PC-3細(xì)胞外泌體和LNCAP細(xì)胞外泌體均具有典型的外泌體的特征,直徑在50～100nm。2) Western Blot的結(jié)果顯示,兩種前列腺癌細(xì)胞株來源的外泌體均表達(dá)exosome表面特異性標(biāo)記物TSG101, Alix和HSP70,而不表達(dá)GAPDH。3)MTS的結(jié)果顯示,加入PC-3外泌體處理后的LNCAP細(xì)胞的增殖能力無論是正常條件還是在去勢條件下都比正常的LNCAP細(xì)胞明顯要強(qiáng)。在去勢條件下,兩組之間的差異更明顯。4)平板克隆的結(jié)果顯示,無論是正常條件還是在去勢條件下,加入PC-3外泌體處理后的LNCAP細(xì)胞的克隆形成能力都比正常的LNCAP細(xì)胞要強(qiáng)。在去勢條件下,兩組之間的差異更明顯。5)細(xì)胞周期的結(jié)果顯示,無論是正常條件還是在去勢條件下,加入PC-3外泌體處理后的LNCAP細(xì)胞周期的S期的比例都要都比正常的LNCAP細(xì)胞要高。6)體內(nèi)成瘤實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,在正常條件下,PC-3外泌體處理后的LNCAP細(xì)胞的成瘤能力明顯比正常的LNCAP細(xì)胞強(qiáng)。特別是在去勢條件下,正常的LNCAP細(xì)胞不能成瘤,而PC-3外泌體處理后的LNCAP細(xì)胞仍然能部分成瘤。7)熒光定量PCR的結(jié)果顯示,PC-3外泌體處理后,LNCAP細(xì)胞的AR基因的mRNA水平明顯下降。另外,PC-3外泌體處理后,LNCAP細(xì)胞對雄激素的敏感性下降。8) Western Blot的結(jié)果顯示,與PC-3細(xì)胞共培養(yǎng)后,LNCAP細(xì)胞的AR和PSA的蛋白水平明顯下降。3.PC-3外泌體促進(jìn)LNCAP細(xì)胞出現(xiàn)激素抵抗的作用機(jī)制的探討及驗(yàn)證1)表達(dá)譜芯片分析結(jié)果提示：經(jīng)過PC-3外泌體處理的LNCAP細(xì)胞和對照的LNCAP細(xì)胞相比,差異表達(dá)超過1.5倍的基因有72個,其中67個上調(diào),5個下調(diào)。2)熒光定量PCR的結(jié)果顯示,PC-3外泌體處理后,LNCAP細(xì)胞的HMOX1基因的mRNA水平明顯上升。3) Western Blot的結(jié)果顯示,PC-3外泌體處理后,LNCAP細(xì)胞的HMOX1的蛋白水平明顯上升。4)免疫組織化學(xué)的結(jié)果顯示,激素非依賴前列腺癌的染色強(qiáng)度明顯要比激素依賴性前列腺升高。5) Western Blot和qRT-PCR結(jié)果顯示hemin和針對HMOX1的siRNA均分別能有效上調(diào)和下調(diào)HMOX1的表達(dá)。6)MTS的結(jié)果顯示,上調(diào)HMOX1表達(dá)后,在雄激素存在的狀態(tài)下,其增殖能力與正常LNCAP細(xì)胞之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但是在缺乏雄激素的狀態(tài),上調(diào)IMOX1的表達(dá)可以促進(jìn)LNCAP細(xì)胞的增殖。而當(dāng)IMOX1的表達(dá)下調(diào)后,在雄激素存在的狀態(tài)下可發(fā)現(xiàn)LNCAP細(xì)胞的增殖能力明顯受抑制。而在缺乏雄激素的狀態(tài)下,實(shí)驗(yàn)組和對照組的LNCAP細(xì)胞幾乎都不能發(fā)生增殖。7)平板克隆的結(jié)果顯示,與正常的LNCAP細(xì)胞相比,通過Hemin處理的LNCAP細(xì)胞的克隆形成能力與正常LNCAP細(xì)胞之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但是缺乏雄激素的狀態(tài)下,正常的LNCAP細(xì)胞幾乎不能形成克隆,而上調(diào)HMOX1的LNCAP細(xì)胞依然可以形成克隆。而當(dāng)LNCAP細(xì)胞的HMOX1的表達(dá)受抑制后,與正常的LNCAP細(xì)胞相比,克隆形成能力無明顯變化。在缺乏雄激素的條件下,三組細(xì)胞均不能形成克隆。4.探討PC-3外泌體內(nèi)誘導(dǎo)激素抵抗出現(xiàn)的作用分子1)高效液相色譜/質(zhì)譜結(jié)果分析提示,有2815個蛋白存在于PC-3外泌體中,有2810個蛋白存在于LNCAP外泌體中,有2810個蛋白在兩組中均存在,有5個蛋白只存在于PC-3外泌體中。其中LNCAP外泌體與PC-3外泌體相比,蛋白質(zhì)含量差異變化1.5倍以上的蛋白質(zhì)有1342個,其中上調(diào)的有677個,下調(diào)的有665個結(jié)論1.PC-3細(xì)胞與LNCAP細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)后,LNCAP細(xì)胞在去勢條件下的增殖能力和克隆形成能力明顯提高。2.PC-3細(xì)胞外泌體作用于LNCAP細(xì)胞后,LNCAP細(xì)胞在去勢條件下的增殖能力和克隆形成能力明顯提高。3.PC-3外泌體促進(jìn)LNCAP細(xì)胞產(chǎn)生激素抵抗可能是部分通過上調(diào)LNCAP細(xì)胞的HMOX1的表達(dá)起作用的
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R737.25

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6 吳李君;裴蓓;王順昌;王軍;湯明禮;;砷和鎘暴露誘導(dǎo)秀麗小桿線蟲生殖腺細(xì)胞調(diào)亡及其信號通路研究[A];中國毒理學(xué)會第二屆全國中青年學(xué)者科技論壇會議論文集[C];2007年

7 余珂;王敬賢;周炳升;;多溴聯(lián)苯醚誘導(dǎo)人神經(jīng)SK-N-SH細(xì)胞調(diào)亡的機(jī)理[A];湖北省暨武漢市生物化學(xué)與分子生物學(xué)學(xué)會第八屆第十七次學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2007年

8 冉新澤;鄭懷恩;王艾平;王鋒超;韓京;;他汀對內(nèi)皮細(xì)胞輻射損傷組織因子與細(xì)胞調(diào)亡的影響[A];中國毒理學(xué)會放射毒理專業(yè)委員會第七次、中國毒理學(xué)會免疫毒理專業(yè)委員會第五次、中國環(huán)境誘變劑學(xué)會致突專業(yè)委員會第二次、中國環(huán)境誘變劑學(xué)會致畸專業(yè)委員會第二次、中國環(huán)境誘變劑學(xué)會致癌專業(yè)委員會第二次全國學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2008年

9 崔承彬;閆少羽;蔡兵;趙慶春;姚新生;曲戈霞;;黑果黃皮Clausena dunniana Levl中咔唑生物堿類新細(xì)胞周期抑制劑及細(xì)胞調(diào)亡誘導(dǎo)劑的核磁共振研究[A];第十一屆全國波譜學(xué)學(xué)術(shù)會議論文摘要集[C];2000年

10 吳耀輝;鄒萍;;Sunrivin基因沉默對K562細(xì)胞調(diào)亡影響的研究[A];第11次中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會議論文匯編[C];2007年

相關(guān)重要報紙文章 前1條

1 張?zhí)锟?細(xì)胞調(diào)亡的意義[N];中國人口報;2002年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 羅曉明;載藥聚合物超細(xì)纖維作為腫瘤局部制劑的研究[D];西南交通大學(xué);2014年

2 王石;黃芪甲苷促進(jìn)血管新生的分子機(jī)制研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2013年

3 宋楊;抗CD25單抗對腎移植患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞生存和功能改變影響的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 羅忠光;CRL E3泛素連接酶靶向新藥MLN4924在體內(nèi)外殺傷肝癌細(xì)胞的作用及機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

5 肖林林;巨噬細(xì)胞對血管細(xì)胞的輻射旁效應(yīng)及其分子機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

6 張峰;戊型肝炎病毒基因4型在PLC/PRF/5細(xì)胞中的培養(yǎng)及其特征研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2014年

7 陳鳳華;Tat-SmacN7融合肽對腫瘤細(xì)胞輻射增敏作用的研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

8 虞志新;Th17/Treg失衡及其與中性粒細(xì)胞相互影響在ARDS發(fā)病中的作用和機(jī)制研究[D];江蘇大學(xué);2015年

9 黃凌燕;STK33基因在下咽鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

10 袁媛;let-7c介導(dǎo)c-Myc基因調(diào)控逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞多藥耐藥的機(jī)制研究[D];蘭州大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 張曉嬌;天然抗氧化劑對乳腺癌MCF-7/ADM細(xì)胞的耐藥逆轉(zhuǎn)作用及機(jī)制研究[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

2 呂超紹;重組人干擾素γ(rhIFN-γ)對白血病K562細(xì)胞免疫逃逸的影響[D];昆明理工大學(xué);2015年

3 汪建陽;Ang-(1-7)通過G蛋白偶聯(lián)受體Mas對人肝癌HepG2細(xì)胞的影響研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2015年

4 任志濤;小檗堿對TGF-β1誘導(dǎo)A549細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和MRC-5細(xì)胞轉(zhuǎn)分化及細(xì)胞信號通路相關(guān)蛋白的影響[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

5 楊曉姍;重組人p66Shc腺病毒和賴氨藤黃酸鹽對腫瘤細(xì)胞的抑制作用及機(jī)制[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

6 萬愛英;大分割照射生物效應(yīng)實(shí)測數(shù)據(jù)與LQ公式計(jì)算數(shù)據(jù)的比較研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

7 邢曉萌;白藜蘆醇對肺癌A549細(xì)胞的放射增敏作用及其機(jī)制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

8 曹曰針;胞外泛素對Treg細(xì)胞免疫抑制活性的影響[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

9 張曉威;OSW-1與線粒體DNA缺失對肝癌細(xì)胞PI3K信號通路的影響[D];延邊大學(xué);2015年

10 余長松;胰高血糖素樣肽-2對IPEG-J2細(xì)胞緊密連接表達(dá)與屏障功能的影響及其分子機(jī)制研究[D];四川農(nóng)業(yè)大學(xué);2014年

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本文編號：1532024