本文關鍵詞： 前列腺癌 腫瘤微環(huán)境 外泌體 去勢抵抗性前列腺癌 HMOX1　出處：《南方醫(yī)科大學》2016年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：研究背景前列腺癌不僅是泌尿外科最常見的男性惡性腫瘤,也是引起男性腫瘤相關性死亡的第二大殺手。在美國,前列腺癌的發(fā)病率已經(jīng)超過肺癌,成為發(fā)病率最高的男性惡性腫瘤。研究顯示隨著我國國民的生活飲食方式等逐漸西化,我國特別是經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)泌尿外科接診的前列腺癌患者日趨增多,有可能會成為我國男性腫瘤發(fā)病率的第一位,嚴重威脅我國男性公民的健康。由于早期前列腺癌缺乏明顯的癥狀,因此容易被忽視而錯過了最佳的治療機會。而此時晚期患者大部分已經(jīng)出現(xiàn)局部或遠處轉移,能采用的治療方法包括內(nèi)分泌治療、化療或姑息治療等。目前臨床上首選的是內(nèi)分泌治療,對于激素敏感性前列腺癌療效佳,但是病情最終會發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)。去勢抵抗性前列腺癌是指經(jīng)過初次持續(xù)雄激素剝奪治療(ADT)后疾病依然進展的前列腺癌,應同時具備以下條件：(1)血清睪酮達去勢水平(50ng/dl或1.7nmol/L); (2)間隔1周,連續(xù)3次PSA上升,較最低值升高50%以上,此時內(nèi)分泌治療基本無效。目前研究提示激素依賴性前列腺癌發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌可能與以下機制相關：(1)前列腺癌干細胞的存在；(2)凋亡相關癌基因和抑癌基因的及通路的異常表達；(3)配體非依賴性雄激素受體活化；(4)雄激素受體超活化；(5)雄激素受體變異。但是到目前為止,具體的機制尚不明確。而且近年來越來越多的研究顯示整個轉變的過程可能存在其他的機制,特別是“細胞外”的機制。對于細胞來說,前列腺癌從激素依賴性轉變?yōu)槿莸挚剐允且粋�漫長的轉變過程。在這個過程中,促進發(fā)生轉變的不僅僅是細胞本身,還包括了細胞周圍的環(huán)境持續(xù)刺激。而腫瘤周圍的環(huán)境又稱為腫瘤微環(huán)境,是指腫瘤在其發(fā)生和發(fā)展過程中所處的內(nèi)環(huán)境,它是一個復雜的綜合系統(tǒng),里面包含了腫瘤細胞自身、多潛能基質細胞或間充質干細胞、成纖維細胞、微血管、上皮細胞前體細胞以及各種各樣的免疫細胞和分泌的細胞因子。腫瘤微環(huán)境不僅可以為腫瘤的生長提供“肥沃的土壤”,而且還可以還對腫瘤的惡變產(chǎn)生巨大的誘導作用,引起腫瘤細胞發(fā)生持續(xù)性的基因和表型的改變,使其具有生長優(yōu)勢的能力,能夠適應環(huán)境的改變。目前,已有大量的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境可以促進各種腫瘤包括前列腺癌的增殖、抑制凋亡、誘導血管形成、抑制免疫系統(tǒng)和逃避免疫檢測、激活免疫細胞促進侵襲轉移等。在腫瘤微環(huán)境的研究中,目前研究的熱點是細胞外囊泡。細胞外囊泡是細胞與細胞之間交流除外細胞因子的另一種新方式。它是雙層脂質構成的囊泡,直徑在30～2000m,內(nèi)含蛋白、脂質和核酸。研究表明,細胞外囊泡不僅參與正常的生理調(diào)節(jié)活動,而且參與多種的病理生理過程,包括腫瘤、炎癥性疾病、自身免疫和神經(jīng)退行性病變。其中腫瘤細胞來源的細胞外囊泡與腫瘤的惡變關系密切,參與調(diào)節(jié)腫瘤細胞生長、侵襲、轉移和血管形成。根據(jù)生物合成的過程,細胞外囊泡主要分為外泌體和微囊泡兩大類。其中由于外泌體在胞質內(nèi)合成且富含活性蛋白、脂質和核酸而發(fā)揮主要作用。已有研究證實,外泌體與前列腺癌的進展密切相關,包括化療耐藥、免疫抑制、增殖、凋亡和血管形成。但是目前尚沒有研究報道外泌體是否參與調(diào)節(jié)前列腺癌從激素依賴性進展為去勢抵抗性的過程。本次課題研究,我們首先探討了腫瘤微環(huán)境在前列腺癌細胞出現(xiàn)激素抵抗的過程中發(fā)揮的作用,繼而從激素非依賴前列腺癌細胞(androgen independent prostate cancer,AIPC)提取了外泌體并加入到激素依賴性前列腺癌細胞(androgen dependent prostate cancer, ADPC)中,通過體外和體內(nèi)實驗觀察外泌體對前列腺癌細胞發(fā)生激素抵抗的影響,最后使用基因芯片和高效液相色譜／質譜探討其中的作用機制,為延緩前列腺癌進展為去勢抵抗性前列腺癌提供分子基礎,并為進一步治療干預提供新的方向。研究目的1.探討腫瘤微環(huán)境在前列腺癌進展為激素非敏感這個過程中所起的作用。2.驗證外泌體是否參與前列腺癌進展為去勢抵抗性前列腺癌這個過程。3.探討外泌體在去勢抵抗發(fā)生、發(fā)展的過程中的作用機制。研究方法1. LNCAP細胞與PC-3細胞共培養(yǎng)可以促進LNCAP細胞出現(xiàn)激素抵抗1)通過Transwell共培養(yǎng)系統(tǒng),將LNCAP細胞置于上室,PC-3細胞置于下室,兩種細胞進行共培養(yǎng),4周后細胞用于后續(xù)的研究分析。2)MTS檢測共培養(yǎng)前后LNCAP細胞增殖能力的變化：消化細胞后計數(shù),按每孔1×104個細胞/100μl培養(yǎng)基分種到96孔板中,收集各個時間點的細胞(Oh,24h,48h,72h,96h),加入20μ1 MTS,孵育3小時后,酶標儀讀板,MTS檢測讀取OD490數(shù)據(jù)。3)平板克隆檢測共培養(yǎng)前后LNCAP細胞克隆形成能力的變化：消化細胞后計數(shù),按每孔1000個細胞種到六孔板中。三周后,將六孔板的細胞固定,結晶紫染色。計算克隆數(shù)目。4) Western Blot分析共培養(yǎng)前后AR和PSA蛋白表達的情況：提取各組細胞總蛋白,通過蛋白質SDS電泳,轉膜和封閉,孵育一抗和二抗,曝光。5)熒光定量RT-PCR分析共培養(yǎng)前后AR基因及其下游基因PSA、CDK1、CDK2和GRBE1的rnRNA水平變化：提取RNA,逆轉錄成cDNA,將模板、上下游引物、SYBR Green和DEPC水按一定比例混勻后,上機反應。2.PC-3細胞可以通過分泌外泌體促進LNCAP細胞出現(xiàn)激素抵抗1)采用Exoquick外泌體提取試劑盒,提取PC-3細胞和LNCAP細胞外泌體,通過BCA法進行定量,按一定的濃度加入到細胞中進行處理,其余外泌體-80度保存。2) Western Blot鑒定外泌體標記物TSG101,Alix和HSP70：提取各組細胞總蛋白,通過蛋白質SDS電泳,轉膜和封閉,孵育一抗和二抗,曝光。3)使用透射電鏡觀察外泌體的形態(tài)：外泌體懸液5 μl滴于孔徑2 nm的載樣銅網(wǎng)上,滴加2%磷鎢酸溶液20μl負染5 min,干燥后電鏡下觀察外泌體形態(tài)。4)MTS檢測PC-3外泌體處理前后LNCAP細胞增殖能力的變化：消化細胞后計數(shù),按每孔1×104個細胞/100μl培養(yǎng)基分種到96孔板中,收集各個時間點的細胞(Oh,24h,48h,72h,96h),加入20μl MTS,孵育3小時后,酶標儀讀板,MTS檢測讀取OD490數(shù)據(jù)。5)平板克隆檢測PC-3外泌體處理前后LNCAP細胞克隆形成能力的變化：消化細胞后計數(shù),按每孔1000個細胞種到六孔板中。三周后,將六孔板的細胞固定,結晶紫染色。計算克隆數(shù)目。6)流式細胞法檢測PC-3外泌體處理前后LNCAP細胞周期的變化：消化細胞計數(shù),PBS重懸,70%冰乙醇固定細胞,4度過夜。第二天離心去除上清液。細胞沉淀加50μl RNA酶,450μl PI染色液,4h內(nèi)進行上機檢測。7) NOD/SCID鼠致瘤實驗檢測PC-3外泌體處理前后LNCAP細胞成瘤能力的變化：培養(yǎng)細胞,皮下注射,進行生長曲線繪制。8) Western Blot分析PC-3外泌體處理前后AR和PSA蛋白表達的情況：提取各組細胞總蛋白,通過蛋白質SDS電泳,轉膜和封閉,孵育一抗和二抗,曝光。9)熒光定量RT-PCR分析PC-3外泌體處理前后AR基因及其下游基因PSA、CDK1、CDK2和GRBE1的mRNA水平變化：提取RNA,逆轉錄成cDNA,將模板、上下游引物、SYBR Green和DEPC水按一定比例混勻后,上機反應。3.PC-3外泌體促進LNCAP細胞出現(xiàn)激素抵抗的作用機制的探討及驗證1)通過AFFYMETRIX表達譜芯片檢測PC-3外泌體處理前后LNCAP細胞中的差異表達基因并通過Gene Ontology (GO)及KEGG pathway分析,探討外泌體的作用靶點及相關通路。2) Western Blot驗證基因芯片篩選出的可能作用靶點HMOX1的蛋白水平：提取各組細胞總蛋白,通過蛋白質SDS電泳,轉膜和封閉,孵育一抗和二抗,曝光。3)熒光定量RT-PCR驗證基因芯片篩選出的可能作用靶點HMOX1的mRNA水平：提取RNA,逆轉錄成cDNA,將模板、上下游引物、SYBR Green和DEPC水按一定比例混勻后,上機反應。4)免疫組織化學法檢測HMOX1在前列腺癌組織中的表達5)使用hemin和針對HMOX1的靶向siRNA對LNCAP細胞中的HM0X1進行上調(diào)和下調(diào),并采用Western Blot和熒光定量PCR進行驗證。6)熒光定量RT-PCR驗證hemin和針對HMOX1的靶向siRNA對LNCAP細胞中的HMOX1進行上調(diào)和下調(diào)的效果：提取RNA,逆轉錄成cDNA,將模板、上下游引物、SYBR Green和DEPC水按一定比例混勻后,上機反應。7) Western Blot驗證hemin和針對HMOX1的靶向siRNA對LNCAP細胞中的HMOX1進行上調(diào)和下調(diào)的效果：提取各組細胞總蛋白,通過蛋白質SDS電泳,轉膜和封閉,孵育一抗和二抗,曝光。8)MTS檢測HMOX1上調(diào)或下調(diào)前后LNCAP細胞增殖能力的變化：消化細胞后計數(shù),按每孔1×104個細胞/100μl培養(yǎng)基分種到96孔板中,收集各個時間點的細胞(0h,24h,48h,72h,96h),加入20μl MTS,孵育3小時后,酶標儀讀板,MTS檢測讀取OD490數(shù)據(jù)。9)平板克隆檢測HMOX1上調(diào)或下調(diào)前后LNCAP細胞克隆形成能力的變化：消化細胞后計數(shù),按每孔1000個細胞種到六孔板中。三周后,將六孔板的細胞固定,結晶紫染色。計算克隆數(shù)目。4.探討PC-3外泌體內(nèi)誘導激素抵抗出現(xiàn)的作用分子1)通過高效液相色譜／質譜法比對PC-3和LNCAP外泌體差異蛋白并通過Gene Ontology (GO)分析,探討PC-3外泌體所含的作用分子。研究結果1. LNCAP細胞與PC-3細胞共培養(yǎng)可以促進LNCAP細胞出現(xiàn)激素抵抗1)光鏡結果可以觀察到,與PC-3細胞共培養(yǎng)后,LNCAP細胞的形態(tài)發(fā)生明顯改變,細胞移動能力變強呈外向遷移,形態(tài)呈細梭形,形態(tài)變長,胞質明顯減少。2)MTS的結果顯示,在正常條件下,與PC-3細胞共培養(yǎng)后的LNCAP細胞的增殖能力與正常的LNCAP細胞相比未發(fā)生明顯改變；而在去勢條件下,與PC-3細胞共培養(yǎng)后的LNCAP細胞在第3天到第5天增殖能力明顯比正常的LNCAP 細胞高。3)平板克隆的結果顯示,無論是正常條件還是在去勢條件下,與PC-3細胞共培養(yǎng)后的LNCAP細胞的克隆形成能力都比正常的LNCAP細胞要強。在去勢條件下,兩組之間的差異更明顯。4)熒光定量PCR的結果顯示,與PC-3細胞共培養(yǎng)后,LNCAP細胞的AR基因及其下游的CDK1、CDK2和GRBE1的mRNA水平明顯下降。另外,與PC-3細胞共培養(yǎng)后,ⅠNCAP細胞對雄激素的敏感性下降。5) Western Blot的結果顯示,與PC-3細胞共培養(yǎng)后,LNCAP細胞的AR和PSA的蛋白水平明顯下降。2.PC-3細胞可以通過分泌外泌體促進LNCAP細胞出現(xiàn)激素抵抗1)透射電鏡結果可以觀察到,PC-3細胞外泌體和LNCAP細胞外泌體均具有典型的外泌體的特征,直徑在50～100nm。2) Western Blot的結果顯示,兩種前列腺癌細胞株來源的外泌體均表達exosome表面特異性標記物TSG101, Alix和HSP70,而不表達GAPDH。3)MTS的結果顯示,加入PC-3外泌體處理后的LNCAP細胞的增殖能力無論是正常條件還是在去勢條件下都比正常的LNCAP細胞明顯要強。在去勢條件下,兩組之間的差異更明顯。4)平板克隆的結果顯示,無論是正常條件還是在去勢條件下,加入PC-3外泌體處理后的LNCAP細胞的克隆形成能力都比正常的LNCAP細胞要強。在去勢條件下,兩組之間的差異更明顯。5)細胞周期的結果顯示,無論是正常條件還是在去勢條件下,加入PC-3外泌體處理后的LNCAP細胞周期的S期的比例都要都比正常的LNCAP細胞要高。6)體內(nèi)成瘤實驗結果顯示,在正常條件下,PC-3外泌體處理后的LNCAP細胞的成瘤能力明顯比正常的LNCAP細胞強。特別是在去勢條件下,正常的LNCAP細胞不能成瘤,而PC-3外泌體處理后的LNCAP細胞仍然能部分成瘤。7)熒光定量PCR的結果顯示,PC-3外泌體處理后,LNCAP細胞的AR基因的mRNA水平明顯下降。另外,PC-3外泌體處理后,LNCAP細胞對雄激素的敏感性下降。8) Western Blot的結果顯示,與PC-3細胞共培養(yǎng)后,LNCAP細胞的AR和PSA的蛋白水平明顯下降。3.PC-3外泌體促進LNCAP細胞出現(xiàn)激素抵抗的作用機制的探討及驗證1)表達譜芯片分析結果提示：經(jīng)過PC-3外泌體處理的LNCAP細胞和對照的LNCAP細胞相比,差異表達超過1.5倍的基因有72個,其中67個上調(diào),5個下調(diào)。2)熒光定量PCR的結果顯示,PC-3外泌體處理后,LNCAP細胞的HMOX1基因的mRNA水平明顯上升。3) Western Blot的結果顯示,PC-3外泌體處理后,LNCAP細胞的HMOX1的蛋白水平明顯上升。4)免疫組織化學的結果顯示,激素非依賴前列腺癌的染色強度明顯要比激素依賴性前列腺升高。5) Western Blot和qRT-PCR結果顯示hemin和針對HMOX1的siRNA均分別能有效上調(diào)和下調(diào)HMOX1的表達。6)MTS的結果顯示,上調(diào)HMOX1表達后,在雄激素存在的狀態(tài)下,其增殖能力與正常LNCAP細胞之間無統(tǒng)計學差異。但是在缺乏雄激素的狀態(tài),上調(diào)IMOX1的表達可以促進LNCAP細胞的增殖。而當IMOX1的表達下調(diào)后,在雄激素存在的狀態(tài)下可發(fā)現(xiàn)LNCAP細胞的增殖能力明顯受抑制。而在缺乏雄激素的狀態(tài)下,實驗組和對照組的LNCAP細胞幾乎都不能發(fā)生增殖。7)平板克隆的結果顯示,與正常的LNCAP細胞相比,通過Hemin處理的LNCAP細胞的克隆形成能力與正常LNCAP細胞之間無統(tǒng)計學差異。但是缺乏雄激素的狀態(tài)下,正常的LNCAP細胞幾乎不能形成克隆,而上調(diào)HMOX1的LNCAP細胞依然可以形成克隆。而當LNCAP細胞的HMOX1的表達受抑制后,與正常的LNCAP細胞相比,克隆形成能力無明顯變化。在缺乏雄激素的條件下,三組細胞均不能形成克隆。4.探討PC-3外泌體內(nèi)誘導激素抵抗出現(xiàn)的作用分子1)高效液相色譜/質譜結果分析提示,有2815個蛋白存在于PC-3外泌體中,有2810個蛋白存在于LNCAP外泌體中,有2810個蛋白在兩組中均存在,有5個蛋白只存在于PC-3外泌體中。其中LNCAP外泌體與PC-3外泌體相比,蛋白質含量差異變化1.5倍以上的蛋白質有1342個,其中上調(diào)的有677個,下調(diào)的有665個結論1.PC-3細胞與LNCAP細胞進行共培養(yǎng)后,LNCAP細胞在去勢條件下的增殖能力和克隆形成能力明顯提高。2.PC-3細胞外泌體作用于LNCAP細胞后,LNCAP細胞在去勢條件下的增殖能力和克隆形成能力明顯提高。3.PC-3外泌體促進LNCAP細胞產(chǎn)生激素抵抗可能是部分通過上調(diào)LNCAP細胞的HMOX1的表達起作用的
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【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R737.25

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本文編號：1532024