發(fā)布時(shí)間：2018-02-20 01:05

  本文關(guān)鍵詞： 血管生長(zhǎng)素 新生血管 血管生成素2 mi R-542-3p　出處：《清華大學(xué)》2015年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：新生血管在腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。研究表明,靶向新生血管的治療策略對(duì)多種癌癥都具有顯著療效。血管生成素2是新生血管過程中的重要因子。靶向血管生成素2的方法是一種極具潛力的癌癥治療策略。雖然mi RNA逐漸成為新生血管的重要調(diào)控因子,但是尚未有關(guān)于調(diào)控血管生成素2的mi RNA的報(bào)道。在本研究中,我們首次報(bào)道了mi R-542-3p可以靶向血管生成素2,通過抑制血管生成素2的促新生血管活性從而抑制腫瘤進(jìn)展。在體外培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞中,mi R-542-3p能夠結(jié)合血管生成素2 m RNA的3’非翻譯區(qū),從而抑制血管生成素2 m RNA的翻譯。在血管內(nèi)皮細(xì)胞中過表達(dá)mi R-542-3p可以抑制其新生血管活性。對(duì)荷瘤鼠施加mi R-542-3p能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)、新生血管和轉(zhuǎn)移。此外,在人的乳腺癌臨床樣本中,mi R-542-3p的表達(dá)水平與癌癥的惡性程度負(fù)相關(guān)。為了進(jìn)一步了解mi R-542-3p抑制新生血管活性的機(jī)理,我們篩選了腫瘤細(xì)胞分泌的、可能參與調(diào)控mi R-542-3p表達(dá)的胞外因子。研究發(fā)現(xiàn),腫瘤細(xì)胞分泌的血管生長(zhǎng)素可以下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞的mi R-542-3p。無(wú)論在體外還是體內(nèi)模型中,對(duì)腫瘤細(xì)胞過表達(dá)血管生長(zhǎng)素都可以通過抑制mi R-542-3p激活內(nèi)皮細(xì)胞的新生血管活性。深入研究發(fā)現(xiàn),血管生長(zhǎng)素可以抑制CCAAT/enhancer binding protein beta(CEBPB)和POU class 2 homeobox 1(POU2F1),后兩者都是mi R-542-3p的轉(zhuǎn)錄因子,從而揭示了一個(gè)新的腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的新生血管調(diào)控機(jī)制。此外,乳腺腫瘤中的血管生長(zhǎng)素水平與疾病進(jìn)展具有顯著的相關(guān)性。乳腺癌患者血漿內(nèi)的血管生長(zhǎng)素含量在轉(zhuǎn)移的患者中高于非轉(zhuǎn)移患者。綜上,我們的研究揭示了一個(gè)新的腫瘤新生血管調(diào)控機(jī)制:腫瘤細(xì)胞分泌的血管生長(zhǎng)素作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,抑制轉(zhuǎn)錄因子CEBPB和POU2F1的表達(dá),進(jìn)而下調(diào)mi R-542-3p,最終激活促新生血管蛋白血管生成素2的表達(dá)。因此,血管生長(zhǎng)素和mi R-542-3p是潛在的抗新生血管治療靶點(diǎn)和監(jiān)測(cè)乳腺癌疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物。
[Abstract]:Neovascularization plays a key role in tumor growth, invasion and metastasis. Angiopoietin 2 is an important factor in angiogenesis, and angiopoietin 2 is a promising strategy for cancer treatment. Although mi RNA has gradually become an important regulator of neovascularization, However, no reports have been made on the regulation of angiopoietin 2 by mi RNA. We report for the first time that mi R-542-3p can target angiopoietin 2 and inhibit tumor progression by inhibiting angiopoietin-2 angiogenesis activity. In vitro cultured vascular endothelial cells, mi R-542-3p can bind to angiopoietin. The 3'untranslated area of 2 m RNA, Thus inhibiting the translation of angiopoietin 2 m RNA. Overexpression of mi R-542-3p in vascular endothelial cells can inhibit its neovascularization activity. The application of mi R-542-3p to tumor-bearing mice can inhibit tumor growth, neovascularization and metastasis. In clinical samples of human breast cancer, the expression level of miR-542-3p is negatively correlated with the malignancy of cancer. In order to further understand the mechanism of inhibition of angiogenesis by mi R-542-3p, we screened the tumor cell secreted. It was found that angiogenin secreted by tumor cells could down-regulate the expression of mi R-542-3p in vascular endothelial cells, both in vitro and in vivo. Angiogenin overexpression in tumor cells can inhibit angiogenesis of endothelial cells induced by mi R-542-3p. It was found that angiogenin could inhibit CCAAT/enhancer binding protein Beta BPBand POU class 2 homeobox 1POU2F1, both of which were transcription factors of mi R-542-3p. This reveals a new mechanism of neovascularization regulation between tumor cells and endothelial cells. The levels of angiotensin in breast tumors were significantly correlated with the progression of the disease. The plasma levels of angiotensin in breast cancer patients were higher than those in non-metastatic patients. Our study revealed a new mechanism of tumor neovascularization regulation: angiogenin secreted by tumor cells acts on vascular endothelial cells and inhibits the expression of transcription factors CEBPB and POU2F1. Therefore, angiogenin and miR-542-3p are potential targets for anti-angiogenic therapy and biomarkers for monitoring the progression of breast cancer.
【學(xué)位授予單位】：清華大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R730.5

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 管昌益;肖子杰;;對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用的中藥篩選[J];中醫(yī)藥通報(bào);2002年01期

2 李峻;許玲;魏品康;;消痰散結(jié)方對(duì)體外腫瘤誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的影響[J];中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志;2002年S1期

3 高笑舸,崔桅;中藥對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用的研究概況[J];天津藥學(xué);2003年02期

4 呂鶴,劉冉,張巍,袁云;血管內(nèi)皮細(xì)胞病變與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[J];中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志;2005年02期

5 吳少科;曾榮;郭偉韜;;血管內(nèi)皮細(xì)胞在骨形成及修復(fù)中的作用及機(jī)制[J];廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2008年06期

6 陳彥平;眭承志;;激素對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用的影響的研究進(jìn)展[J];中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊;2008年08期

7 王麗萍;祝光禮;;中醫(yī)藥對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用的研究進(jìn)展[J];現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志;2008年12期

8 宋立群;周延萌;馬小茜;高允生;;中藥對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用的研究進(jìn)展[J];醫(yī)藥導(dǎo)報(bào);2009年06期

9 韓建科;;氧化低密度脂蛋白損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞研究進(jìn)展[J];實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志;2011年02期

10 曹梅;齊華林;李玉雯;陳春燕;桂莉;李偉;;瘦素在誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶原激活物抑制物-1表達(dá)中的作用[J];海南醫(yī)學(xué);2011年24期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 王麗萍;祝光禮;;中醫(yī)藥對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用的研究進(jìn)展[A];浙江省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)心血管病專業(yè)委員會(huì)第七次學(xué)術(shù)年會(huì)暨省級(jí)繼續(xù)教育學(xué)習(xí)班資料匯編[C];2007年

2 葉盛;張懷勤;林以諾;黃偉劍;張艷麗;邵小琳;;雷帕霉素對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生物學(xué)功能的影響[A];第十三次全國(guó)心血管病學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2011年

3 楊宗城;;血管內(nèi)皮細(xì)胞在燒傷早期臟器損害的發(fā)病中起關(guān)鍵作用[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第六屆全國(guó)燒傷外科學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2001年

4 鄭懷恩;李大元;王俊茹;Martin Hauer-Jensen;;他汀對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞放射防護(hù)作用的研究[A];全國(guó)非電離輻射與電離輻射生物效應(yīng)及防護(hù)學(xué)術(shù)研討會(huì)論文匯編[C];2004年

5 李震;黃紅林;;有機(jī)磷對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷作用的實(shí)驗(yàn)研究[A];湖南省生理科學(xué)會(huì)2013年度學(xué)術(shù)年會(huì)論文摘要匯編[C];2013年

6 王楠;呂欣;范傳東;霍思維;張尚立;苗俊英;;二甲基亞砜對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡的影響[A];中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)第八屆會(huì)員代表大會(huì)暨學(xué)術(shù)大會(huì)論文摘要集[C];2003年

7 李震;黃紅林;;有機(jī)磷對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷作用的實(shí)驗(yàn)研究[A];湖南省生理科學(xué)會(huì)2013年度學(xué)術(shù)年會(huì)論文摘要匯編[C];2013年

8 夏尊恩;李艷;汪明;;脫氫表雄酮抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)的初步探索[A];全國(guó)臨床免疫檢驗(yàn)研討會(huì)暨第六屆全國(guó)臨床免疫學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2009年

9 徐軍;齊法蓮;陳英劍;胡成進(jìn);;金芪降糖片對(duì)糖尿病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞及其功能的影響[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第八次全國(guó)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議暨中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)分會(huì)成立30周年慶典大會(huì)資料匯編[C];2009年

10 喬亮;陸樹良;高見佳宏;郭靜萍;優(yōu)美香;尾鄉(xiāng)賢;廖鎮(zhèn)江;史濟(jì)湘;;高糖對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生物學(xué)行為的影響[A];全國(guó)燒傷早期處理專題研討會(huì)論文集[C];2002年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前6條

1 張超群；范曉莉;尼莫地平可保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2005年

2 記者　劉云濤;保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞 防治糖尿病并發(fā)癥[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2006年

3 山東濰坊市益都中心醫(yī)院血液科主任醫(yī)師 崔釗;感染時(shí)血小板為何減少[N];健康報(bào);2007年

4 董德伍;體外反搏研究進(jìn)入新階段[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2002年

5 萬(wàn)同己;VC、VE對(duì)DM患者腎臟的保護(hù)作用[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2003年

6 廖福龍;用生物力藥理學(xué)研究中藥是一新領(lǐng)域[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2007年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 何霆;miR-542-3p抑制腫瘤新生血管的機(jī)制研究[D];清華大學(xué);2015年

2 李金菊;血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜蛋白與乙酰膽堿靶標(biāo)的研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2003年

3 張前;羥基紅花黃色素A對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)控機(jī)理的研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2004年

4 張莉;擾動(dòng)剪切流場(chǎng)的體外模擬及其對(duì)低密度脂蛋白在血管內(nèi)皮下沉積的影響研究[D];重慶大學(xué);2008年

5 沈傳陸;在腫瘤壞死因子α作用下血管內(nèi)皮細(xì)胞PDGF-B鏈基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);1998年

6 潘鑾鳳;血管內(nèi)皮細(xì)胞FcγRs的表達(dá)及免疫復(fù)合物與FcγRs的作用[D];復(fù)旦大學(xué);2002年

7 金鑫;飛燕草素葡萄糖苷在血管內(nèi)皮細(xì)胞的攝取利用及損傷保護(hù)效應(yīng)研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2013年

8 王妍妍;OPG的血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用及機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2008年

9 梁敏;二羰基化合物對(duì)人類血管內(nèi)皮細(xì)胞的病理生物學(xué)作用及其機(jī)制的研究[D];第一軍醫(yī)大學(xué);2000年

10 俞世強(qiáng);培養(yǎng)血管內(nèi)皮細(xì)胞缺氧再灌注損傷機(jī)理及其保護(hù)的實(shí)驗(yàn)研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);1993年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 李功甫;野薔薇苷對(duì)缺氧誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)亡及鈣超載的抑制作用及其機(jī)制[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

2 張嬌;可控微納結(jié)構(gòu)界面對(duì)血管壁成分細(xì)胞的選擇性影響[D];河北工業(yè)大學(xué);2015年

3 蔡長(zhǎng)帥;鼠尾血管內(nèi)皮細(xì)胞分離、培養(yǎng)及鑒定[D];東北師范大學(xué);2015年

4 羅俠女;基于膿毒癥氣與血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)性理論初探[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2008年

5 張才臻;間隙連接蛋白43表達(dá)下調(diào)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和炎癥反應(yīng)的作用[D];華僑大學(xué);2015年

6 高瑩;扇貝裙邊糖胺聚糖對(duì)過氧化氫損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用的研究[D];青島大學(xué);2006年

7 王海桃;牡蠣糖胺聚糖保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞作用的研究[D];青島大學(xué);2007年

8 姚陽(yáng);血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞αv整合素表達(dá)的影響[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2004年

9 逄龍;海參主要活性物質(zhì)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用及抗腫瘤活性的研究[D];中國(guó)海洋大學(xué);2007年

10 李霞;痛風(fēng)炎癥對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響及其影像學(xué)研究[D];青島大學(xué);2012年

，

本文編號(hào)：1518400