本文關(guān)鍵詞： 血管生長素 新生血管 血管生成素2 mi R-542-3p　出處：《清華大學(xué)》2015年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：新生血管在腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。研究表明,靶向新生血管的治療策略對多種癌癥都具有顯著療效。血管生成素2是新生血管過程中的重要因子。靶向血管生成素2的方法是一種極具潛力的癌癥治療策略。雖然mi RNA逐漸成為新生血管的重要調(diào)控因子,但是尚未有關(guān)于調(diào)控血管生成素2的mi RNA的報道。在本研究中,我們首次報道了mi R-542-3p可以靶向血管生成素2,通過抑制血管生成素2的促新生血管活性從而抑制腫瘤進展。在體外培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細胞中,mi R-542-3p能夠結(jié)合血管生成素2 m RNA的3’非翻譯區(qū),從而抑制血管生成素2 m RNA的翻譯。在血管內(nèi)皮細胞中過表達mi R-542-3p可以抑制其新生血管活性。對荷瘤鼠施加mi R-542-3p能夠抑制腫瘤生長、新生血管和轉(zhuǎn)移。此外,在人的乳腺癌臨床樣本中,mi R-542-3p的表達水平與癌癥的惡性程度負相關(guān)。為了進一步了解mi R-542-3p抑制新生血管活性的機理,我們篩選了腫瘤細胞分泌的、可能參與調(diào)控mi R-542-3p表達的胞外因子。研究發(fā)現(xiàn),腫瘤細胞分泌的血管生長素可以下調(diào)血管內(nèi)皮細胞的mi R-542-3p。無論在體外還是體內(nèi)模型中,對腫瘤細胞過表達血管生長素都可以通過抑制mi R-542-3p激活內(nèi)皮細胞的新生血管活性。深入研究發(fā)現(xiàn),血管生長素可以抑制CCAAT/enhancer binding protein beta(CEBPB)和POU class 2 homeobox 1(POU2F1),后兩者都是mi R-542-3p的轉(zhuǎn)錄因子,從而揭示了一個新的腫瘤細胞和內(nèi)皮細胞之間的新生血管調(diào)控機制。此外,乳腺腫瘤中的血管生長素水平與疾病進展具有顯著的相關(guān)性。乳腺癌患者血漿內(nèi)的血管生長素含量在轉(zhuǎn)移的患者中高于非轉(zhuǎn)移患者。綜上,我們的研究揭示了一個新的腫瘤新生血管調(diào)控機制:腫瘤細胞分泌的血管生長素作用于血管內(nèi)皮細胞,抑制轉(zhuǎn)錄因子CEBPB和POU2F1的表達,進而下調(diào)mi R-542-3p,最終激活促新生血管蛋白血管生成素2的表達。因此,血管生長素和mi R-542-3p是潛在的抗新生血管治療靶點和監(jiān)測乳腺癌疾病進展的生物標(biāo)志物。
[Abstract]:Neovascularization plays a key role in tumor growth, invasion and metastasis. Angiopoietin 2 is an important factor in angiogenesis, and angiopoietin 2 is a promising strategy for cancer treatment. Although mi RNA has gradually become an important regulator of neovascularization, However, no reports have been made on the regulation of angiopoietin 2 by mi RNA. We report for the first time that mi R-542-3p can target angiopoietin 2 and inhibit tumor progression by inhibiting angiopoietin-2 angiogenesis activity. In vitro cultured vascular endothelial cells, mi R-542-3p can bind to angiopoietin. The 3'untranslated area of 2 m RNA, Thus inhibiting the translation of angiopoietin 2 m RNA. Overexpression of mi R-542-3p in vascular endothelial cells can inhibit its neovascularization activity. The application of mi R-542-3p to tumor-bearing mice can inhibit tumor growth, neovascularization and metastasis. In clinical samples of human breast cancer, the expression level of miR-542-3p is negatively correlated with the malignancy of cancer. In order to further understand the mechanism of inhibition of angiogenesis by mi R-542-3p, we screened the tumor cell secreted. It was found that angiogenin secreted by tumor cells could down-regulate the expression of mi R-542-3p in vascular endothelial cells, both in vitro and in vivo. Angiogenin overexpression in tumor cells can inhibit angiogenesis of endothelial cells induced by mi R-542-3p. It was found that angiogenin could inhibit CCAAT/enhancer binding protein Beta BPBand POU class 2 homeobox 1POU2F1, both of which were transcription factors of mi R-542-3p. This reveals a new mechanism of neovascularization regulation between tumor cells and endothelial cells. The levels of angiotensin in breast tumors were significantly correlated with the progression of the disease. The plasma levels of angiotensin in breast cancer patients were higher than those in non-metastatic patients. Our study revealed a new mechanism of tumor neovascularization regulation: angiogenin secreted by tumor cells acts on vascular endothelial cells and inhibits the expression of transcription factors CEBPB and POU2F1. Therefore, angiogenin and miR-542-3p are potential targets for anti-angiogenic therapy and biomarkers for monitoring the progression of breast cancer.
【學(xué)位授予單位】：清華大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R730.5

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本文編號：1518400