本文關(guān)鍵詞： 卵巢上皮癌 化療 多藥耐藥 miRNA 卵巢上皮癌 耐藥 表達(dá)譜芯片 基因 miRNA 生物信息學(xué) 卵巢上皮癌 多藥耐藥 表達(dá)譜芯片 lncRNA ceRNA 生物信息學(xué) 卵巢上皮癌 miRNA 耐藥 miR-429 凋亡 自噬 卵巢上皮癌 miRNA 耐藥 miR　出處：《廣西醫(yī)科大學(xué)》2015年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：第一章miRNA與卵巢上皮癌耐藥研究進(jìn)展(綜述)卵巢上皮癌是在全世界婦女中致死率第五位的最常見的婦科惡性腫瘤。手術(shù)及以紫杉醇和順鉑為主的化療是治療卵巢上皮癌重要手段之一,但多藥耐藥的產(chǎn)生又是導(dǎo)致化療失敗的關(guān)鍵因素。因此,了解化療耐藥產(chǎn)生的機(jī)制對于提高治療效果至關(guān)重要。卵巢上皮癌多藥耐藥與多種因素有關(guān),本章節(jié)就miRNA與卵巢上皮癌多藥耐藥機(jī)制進(jìn)行綜述。第二章miRNA對卵巢上皮癌多藥耐藥相關(guān)的生物信息學(xué)分析1.研究目的：基于表達(dá)譜芯片數(shù)據(jù)分析和生物信息學(xué)手段挖掘與卵巢癌上皮耐藥調(diào)控相關(guān)的潛在miRNAs和基因。2.研究方法：在Gene Expression Omnibus (GEO)數(shù)據(jù)庫中下載與卵巢癌耐藥相關(guān)的miRNA表達(dá)譜芯片數(shù)據(jù)GS54665和mRNA表達(dá)譜芯片數(shù)據(jù)GSE33482, GSE28646, GSE15372,并利用GEO2R工具進(jìn)行差異分析和篩選,并通過實(shí)時(shí)定量PCR對其獲得的部分基因在卵巢癌順鉑耐藥細(xì)胞SKOV3/DDP和A2780/DDP及其親本細(xì)胞中進(jìn)行驗(yàn)證。通過通路富集、生物學(xué)過程注釋、文本挖掘、蛋白互作及miRNA-mRNA互作等綜合生物信息學(xué)方法研究差異表達(dá)miRNAs和基因與卵巢癌耐藥調(diào)控的相關(guān)性。3.研究結(jié)果：3.1在GEO數(shù)據(jù)庫獲得了符合標(biāo)準(zhǔn)的與卵巢癌耐藥相關(guān)的1組miRNA表達(dá)譜芯片數(shù)據(jù)和3組mRNA表達(dá)譜芯片數(shù)據(jù),獲得了在耐藥細(xì)胞中差異表達(dá)的9個(gè)miRNAs和在三組芯片耐藥細(xì)胞中均差異表達(dá)的38個(gè)基因,其中7個(gè)差異表達(dá)基因在三組芯片中趨勢完全一致。3.29個(gè)miRNAs的通路富集獲得了Focal adhesion、PI3K-Akt signaling pathway、ErbB signaling pathway, MAPK signaling pathway等多個(gè)與卵巢癌耐藥相關(guān)的信號通路有關(guān),而生物學(xué)過程注釋和通路富集表明上述38個(gè)基因與細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體作用(Cytokine-cytokine receptor interaction)通路,細(xì)胞黏附及免疫調(diào)節(jié)等卵巢癌耐藥生物學(xué)過程顯著相關(guān)3.3 miRNA-mRNA互作分析表明9個(gè)miRNAs與38個(gè)基因中的大多數(shù)成員存在靶向調(diào)控關(guān)系,從而從整體上說明本研究中篩選的差異表達(dá)miRNAs和基因與卵巢癌耐藥調(diào)控的相關(guān)性。3.4我們通過QRT-PCR對9個(gè)差異表達(dá)的miRNAs和7個(gè)差異表達(dá)基因(NHSL1, EPHA3, SNCA, USP51和ZSCAN4, EPHA7和P115)進(jìn)行了表達(dá)檢測發(fā)現(xiàn),幾乎所有差異表達(dá)的miRNA在SKOV3(SKOV3/DDP)及A2780(A2780/DDP)細(xì)胞中的表達(dá)趨勢與芯片數(shù)據(jù)一致。7個(gè)差異表達(dá)的基因中,除了SNCA外,在A2780 (A2780/DDP)細(xì)胞的表達(dá)趨勢與芯片結(jié)果一致。3.5 miR-141屬于miR-200家族成員之一,EPHA7和P115為其潛在靶基因,它們在表達(dá)水平上呈負(fù)相關(guān)。4.結(jié)論：4.1通過對芯片數(shù)據(jù)分析,篩選出9個(gè)miRNA及38個(gè)mRNA與卵巢癌耐藥有關(guān),其中7個(gè)mRNA在所有芯片結(jié)果中表達(dá)趨勢一致。4.2 EPHA7和PI15為差異表達(dá)miRNA-141的潛在靶基因,且它們在表達(dá)水平上呈負(fù)相關(guān),可能共同參與卵巢癌耐藥,是卵巢癌靶向治療的潛在靶標(biāo)第三章卵巢上皮癌多藥耐藥相關(guān)lncRNA表達(dá)譜分析及與miRNA相關(guān)的ceRNA篩選化療是晚期卵巢上皮癌的首選治療方法,但是耐藥的產(chǎn)生是妨礙化療長期有效的一個(gè)重要的因素。近年來,人們把研究的目光投向了長鏈非編碼RNA(long noncoding RNA, LncRNA)。長鏈非編碼RNA是一類由RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄形成,轉(zhuǎn)錄本長度超過200nt的RNA分子,通常具有polyA尾,廣泛分布于哺乳動(dòng)物體內(nèi)。由于缺少“開放閱讀框架”,lncRNA不編碼蛋白,其可在表觀遺傳學(xué),轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平等多個(gè)層面調(diào)控基因表達(dá)。但是現(xiàn)在與耐藥相關(guān)的lncRNA及與miRNA存在ceRNA調(diào)控的lncRNA還鮮有報(bào)道。1.研究目的：對卵巢癌多藥耐藥相關(guān)lncRNA和基因進(jìn)行表達(dá)譜分析,初步得到卵巢癌多藥耐藥相關(guān)lncRNA及基因,為闡明卵巢癌耐藥機(jī)制和獲得具有克服耐藥潛能的靶分子打下基礎(chǔ)。2.研究方法：2.1.通過lncRNA芯片對卵巢癌上皮癌耐藥組織標(biāo)本5例及敏感組織各5例進(jìn)行l(wèi)ncRNA表達(dá)譜分析,同時(shí)分析差異表達(dá)的mRNA,找到在耐藥細(xì)胞中差異表達(dá)的lncRNA;2.2.對差異表達(dá)的lncRNA采用Pearson相關(guān)分析進(jìn)行共表達(dá)基因分析、然后利用超幾何累積分布函數(shù)(Hypergeometric cumulative distribution function)按FDR0.01,P0.05,對編碼基因的進(jìn)行功能注釋。2.3通過ceRNA_score原理進(jìn)行ceRNA分析,并通過調(diào)控的mRNA進(jìn)行GO、KEGG功能注釋；并篩選與miR-200家族相關(guān)的ceRNA。2.4通過對差異表達(dá)的lncRNAs,搜索其上下游300k范圍內(nèi)的所有編碼基因,并與該lncRNAs有顯著共表達(dá)的基因取交集進(jìn)行cis調(diào)控分析,按照相關(guān)系數(shù)p0.01,至少3個(gè)以上相鄰基因,篩選出lncRNA相鄰的基因。2.5根據(jù)lncRNAs共表達(dá)的編碼基因集合與轉(zhuǎn)錄因子／染色質(zhì)調(diào)控復(fù)合物的靶基因集合的交集,利用超幾何分布計(jì)算該交集的富集程度,得到與lncRNAs顯著相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子。3.研究結(jié)果：3.1根據(jù)差異表達(dá)的標(biāo)準(zhǔn)：Fold change值≥2.0且p≤0.05,耐藥組和對敏感組相比,有738個(gè)lncRNAs表達(dá)有差異,其中上調(diào)311個(gè),下調(diào)427個(gè),其中NONHSAT076042 (Fold change:8.95)是上調(diào)倍數(shù)最大的lncRNA, TCONS_12_00021133 (Fold change:7.29)是下調(diào)倍數(shù)最大的lncRNA;同時(shí)檢測到有983個(gè)mRNAs表達(dá)有差異,其中上調(diào)678個(gè),下調(diào)308個(gè),其中SFRP2 (Fold change:28.48)是上調(diào)倍數(shù)最大的mRNA, LDLRAD1 (Foldchange:16.44)是下調(diào)倍數(shù)最大的mRNA。3.2采用Pearson相關(guān)分析,按照LncRNAs與mRNAs表達(dá)值的相關(guān)系數(shù)(Correlation)0.7, p0.05對差異表達(dá)lncRNA進(jìn)行共表達(dá)基因分析,選出上調(diào)、下調(diào)lncRNA各top300,然后分別進(jìn)行功能富集,篩選出預(yù)測到的功能terms top500,結(jié)果顯示上調(diào)表達(dá)的lncRNA主要與白細(xì)胞遷移、細(xì)胞外基質(zhì)、DNA包裝、細(xì)胞黏附通路、ECM-受體通路等有關(guān)(p0.05)；下調(diào)表達(dá)的lncRNA主要細(xì)胞外基質(zhì)組成、細(xì)胞骨架、DNA包裝、細(xì)胞黏附通路、ECM-受體通路等有關(guān)(p0.05)。3.3通過ceRNA分析,得到25個(gè)可以作為ceRNA的lncRNA,一共是335個(gè)ceRNA關(guān)系對,其中,我們也發(fā)現(xiàn)有5個(gè)lncRNA可以作為miR-200家族相關(guān)的ceRNA,形成ceRNA調(diào)控關(guān)系對13個(gè)。參與ceRNA調(diào)控的lncRNA主要參與的生物學(xué)過程及KEGG通路有：細(xì)胞黏附、NF-kappaB負(fù)調(diào)控、間質(zhì)細(xì)胞的增殖、凋亡、Ras信號通路、ErbB信號通路等。3.4 cis調(diào)控分析顯示有64個(gè)lncRNA的相鄰基與其共表達(dá)基因存在交集。3.5通過trans分析,識別lncRNAs的靶基因以及輔助其進(jìn)行靶基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子,篩選出E2F4、CTCF等29個(gè)轉(zhuǎn)錄因子構(gòu)成lncRNAs-TF-targets調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。在這個(gè)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中,所述的靶基因與lncRNA顯著共表達(dá),而且是轉(zhuǎn)錄因子的靶基因。4結(jié)論：4.1.通過分析卵巢上皮癌耐藥組織和敏感的lncRNA和mRNA表達(dá)譜特征我們獲得了大量差異表達(dá)的lncRNA及mRNA,為我們進(jìn)行卵巢上皮癌多藥耐藥機(jī)制研究提供了很好的資源4.2.與卵巢上皮癌耐藥有關(guān)的lncRNA可能是通過cis調(diào)控相鄰的基因、trans調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子作用于靶基因,或通過ceRNA調(diào)控miRNA,或者通過參與和調(diào)控多種信號通路和生物學(xué)過程參與卵巢上皮癌耐藥。4.35個(gè)lncRNA (NONHSAT059750、NONHSAT129265、 NONHSAT128169、ENST00000529924、TCONS_12_00003421)與miR.-429及其靶基因構(gòu)成ceRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。第四章miR-429對卵巢上皮性癌SKOV3/DDP細(xì)胞的生物學(xué)功能的體外研究1.研究目的：卵巢上皮癌是婦科腫瘤中死亡率最高的惡性腫瘤,耐藥的產(chǎn)生是腫瘤治療過程中最嚴(yán)重的問題之一。腫瘤耐藥與多種因素有關(guān),miRNA可能與耐藥密切相關(guān)。miR-429屬于miR-200家族,miR-200家族與多種腫瘤耐藥有關(guān)。本章我們將通過體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證miR-429對卵巢癌SKOV3/DDP細(xì)胞生物學(xué)功能的影響。2.研究方法：我們利用慢病毒表達(dá)載體成功構(gòu)建穩(wěn)定上調(diào)miR-429的EOC細(xì)胞模型,QRT-PCR檢測miR-429的表達(dá)水平,CCK8法檢測IC50、生長曲線和平板集落形成實(shí)驗(yàn)檢測細(xì)胞增殖能力、流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞凋亡,采用WB檢測miR-429對自噬相關(guān)蛋白的影響。3.研究結(jié)果：3.1與親本細(xì)胞SKOV3相比,miR-429在耐藥細(xì)胞SKOV3/DDP中下調(diào)表達(dá),卵巢癌耐藥細(xì)胞SKOV3/DDP對化療藥物順鉑的IC50約為親本細(xì)胞的2.5倍。3.2在SKOV3/DDP中轉(zhuǎn)染了LV-miR-429過表達(dá)病毒,miR-429的表達(dá)量較SKOV3/DDP及LV-miR-NC組,明顯升高(P0.05)。過表達(dá)miR-429后,SKOV3/DDP對順鉑的IC50明顯下降(P0.05)。3.3 CCK8增殖結(jié)果：轉(zhuǎn)染了miR-429的SKOV3/DDP細(xì)胞組的生長速度從第48h開始較miR-NC組、空白對照組的細(xì)胞降低,差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；轉(zhuǎn)染了miR-429的SKOV3/DDP細(xì)胞,克隆形成能力明顯下降(P0.05)。3.4 FCM檢測細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)結(jié)果：miR-429組SKOV3/DDP細(xì)胞的凋亡率較另兩組細(xì)胞明顯升高(P0.05)；3.5在SKOV3/DDP中轉(zhuǎn)染了LV-miR-429過表達(dá)病毒后,Atg-7及LC3A/B的表達(dá)量明顯下降。4結(jié)論：4.1 miR-429可以促進(jìn)卵巢癌耐藥細(xì)胞對順鉑的敏感性,抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)凋亡；4.2過表達(dá)miR-429可能可以通過抑制自噬通路而增加卵巢癌細(xì)胞對順鉑的敏感性。第五章miR-429的靶基因驗(yàn)證及雙熒光素酶報(bào)告系統(tǒng)驗(yàn)證靶基因ZEB1(NM_030751)結(jié)合位點(diǎn)1.研究目的：卵巢上皮癌(epithelial ovarian cancer, EOC),女性生殖系統(tǒng)常見的腫瘤之一,病死率高居?jì)D科惡性腫瘤之首,晚期患者的5年生存率僅約30%。目前,雖然約80%的晚期患者初期治療有效,但大部分患者最終會(huì)出現(xiàn)化療耐藥導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。大量研究表明miRNAs可以通過調(diào)控靶基因的表達(dá)參與信號通路,形成一個(gè)復(fù)雜而又龐大的調(diào)控網(wǎng)絡(luò),從而影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及參與腫瘤耐藥的產(chǎn)生。前期研究結(jié)果表明,上調(diào)miR-429的表達(dá)可以促進(jìn)SKOV3/DDP細(xì)胞對順鉑的敏感性,本章對miR-429的靶基因及其結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證。2.研究方法：本研究通過miR-429的過表達(dá)病毒及miR-Negative Control(miR-NC),來轉(zhuǎn)染卵巢癌耐藥細(xì)胞SKOV3/DDP將SKOV3/DDP細(xì)胞分為miR-429組、miR-NC組及空白對照組,用生物信息學(xué)技術(shù)如miRBase、TargetScan等數(shù)據(jù)庫預(yù)測其作用靶點(diǎn),再通過Western Blot技術(shù)檢測轉(zhuǎn)染后細(xì)胞的靶蛋白的表達(dá)量來驗(yàn)證miR-429的靶基因。最后通過雙熒光素酶報(bào)告系統(tǒng)驗(yàn)證ZEB1上存在miR-429的作用靶點(diǎn)。3.研究結(jié)果：3.1 miR-429的作用靶點(diǎn)的預(yù)測及驗(yàn)證：經(jīng)過檢索數(shù)據(jù)庫,選擇ZEB1等5個(gè)基因?yàn)槠浜蜻x靶基因,Western Blot檢測發(fā)現(xiàn)miR-429組中ZEB1蛋白的表達(dá)量較另兩組降低(p0.05)。3.2熒光素酶報(bào)告系統(tǒng)顯示ZEB1為miR-429靶基因,而且可能主要由第一位點(diǎn)起作用。4結(jié)論：4.1 miR-429可以靶向作用于ZEB1,過表達(dá)miR-429對ZEB1基因的表達(dá)有抑制作用。4.2 miR-429對ZEB1的調(diào)控主要可能依賴于與第一處預(yù)測位點(diǎn)區(qū)域中(Position 369-376)的堿基對結(jié)合發(fā)揮作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R737.31

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10 于淵毅;關(guān)于規(guī)范卵巢上皮癌初始治療的計(jì)算機(jī)智能診治系統(tǒng)的研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2012年

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本文編號：1517991