本文關(guān)鍵詞： 培美曲塞 肺腺癌 療效 安全性 多肽組學 質(zhì)譜 肺腺癌 培美曲塞聯(lián)合鉑類　出處：《中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院》2017年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：背景:培美曲塞是一種第三代抗代謝腫瘤藥,其通過相關(guān)載體進入細胞后轉(zhuǎn)化成有活性的多聚谷氨酸鹽,影響嘌呤和嘧啶合成相關(guān)的酶,從而起到抗腫瘤作用。JMDB臨床研究結(jié)果顯示:對于晚期非小細胞肺癌,培美曲塞聯(lián)合順鉑方案的療效與吉西他濱聯(lián)合順鉑方案療效相似,根據(jù)病理類型進行亞組分析顯示,對于非鱗非小細胞肺癌,培美曲塞聯(lián)合順鉑方案療效更優(yōu),尤其是肺腺癌其中位生存期甚至超過1年�；诖顺晒�,培美曲塞經(jīng)美國FDA批準用于非鱗非小細胞肺癌的一線治療。薈萃分析顯示,非鱗NSCLC患者接受一線培美曲塞聯(lián)合鉑類化療,其ORR和中位PFS分別僅為37.8%和5.7個月,僅部分患者能夠從化療中獲益,因此臨床上急需相關(guān)療效預(yù)測標志物來指導化療方案的選擇。以往研究顯示ERCC1和TS可能與鉑類和培美曲塞的療效相關(guān),但均為回顧性研究且該標志物也未被相關(guān)指南推薦用于指導化療藥物選擇,目前臨床上尚無指導肺癌患者化療個體化治療的相關(guān)生物標志物。近年來,蛋白質(zhì)/多肽組學在腫瘤研究中取得了豐碩的成果,在肺癌的診斷、療效預(yù)測和預(yù)后方面發(fā)現(xiàn)了一大批潛在的生物標志物,有研究顯示一些血清標志物或血清多肽分類模型能夠預(yù)測肺腺癌EGFR-TKI的療效,但目前尚無關(guān)于肺腺癌化療療效相關(guān)多肽預(yù)測生物標志物或多肽預(yù)測模型方面的研究。第一部分培美曲塞聯(lián)合鉑類一線治療晚期肺腺癌療效和安全性觀察目的:觀察培美曲塞聯(lián)合鉑類一線治療晚期肺腺癌患者的臨床療效與安全性,分析各臨床因素和治療方式對近期療效和生存期的影響。方法:對2012年1月至2015年7月間所有就診于軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院肺部腫瘤內(nèi)科肺癌患者的臨床資料、影像學資料及隨訪資料進行回顧性分析。入選標準為經(jīng)組織或細胞學確診為肺腺癌,臨床分期為ⅢB或Ⅳ期,PS評分為0-2分,除腦轉(zhuǎn)移病灶外無其他部位放療史和至少具有一個可測量病灶的初治患者。所有患者化療前給予葉酸、維生素B12和地塞米松預(yù)處理,給予一線培美曲塞(500mg/m2)聯(lián)合順鉑(75mg/m2)或卡鉑(AUC=5)方案化療,每21天為一個化療周期,每位患者至少接受2個周期的化療,每2周期后進行一次影像學檢查評價療效。主要研究目標為培美曲塞聯(lián)合鉑類在肺腺癌患者一線治療中的客觀緩解率、疾病控制率、無進展生存期、總生存期、1年生存率及相關(guān)毒副反應(yīng)。分析各臨床因素和治療方式對近期療效和生存的影響。結(jié)果:1、共有236例患者入選了該研究,其中男性142例,女性94例;中位年齡58歲(33~80);ⅢB期22例,Ⅳ期214例;有吸煙史109例,無吸煙史127例;所有患者PS評分為0~2分(其中0~1分234例,2分2例);236例患者中共有192例患者進行了基因檢測,其中EGFR陽性24例,ALK陽性8例,無突變160例,未知44例。2、所有患者均進行了療效評價,其中無CR病例,PR 87例,SD 101例,PD48例,總體的客觀緩解率為36.9%(87/236),疾病控制率為89.7%(188/236),中位PFS為6.0個月,中位OS為13.7個月,1年生存率為60.0%。3、根據(jù)患者的年齡、性別、吸煙史、鉑類種類,是否維持治療、是否聯(lián)合恩度抗血管生成治療等因素進行單因素亞組分層分析。亞組分析示:年齡因素和鉑類種類對療效無影響;不吸煙和吸煙患者間的客觀緩解率存在顯著差異(42.5%vs.28.4%,P=0.025);有無聯(lián)合恩度抗血管生成患者間中位PFS存在顯著差異(7.0個月vs.6.0個月,P=0.006),女性和男性之間的中位OS存在顯著差異(14.5個月vs.13.4個月,P=0.043),有無培美曲塞維持治療患者間的中位PFS(8.5個月vs.6.3個月,P=0.046)和中位OS(16.7個月vs.13.7個月,P=0.027)均存在顯著差異。8例ALK突變陽性患者DCR和中位PFS達到了87.5%和8.3個月。COX回歸分析結(jié)果示示僅維持治療有顯著PFS和OS獲益。4、培美曲塞聯(lián)合鉑類常見不良反應(yīng)依次為中性粒細胞減少(48.3%),白細胞減少(38.6%),貧血(15%),血小板減少(9.3%),惡心(62.3%),嘔吐(31.8%),乏力(44%),脫發(fā)(14%)。結(jié)論:培美曲塞聯(lián)合鉑類一線治療中國晚期肺腺癌患者化療療效確切,且不良反應(yīng)可耐受,安全性良好。年齡和聯(lián)合鉑類藥物種類對療效無影響,不吸煙患者和化療聯(lián)合恩度治療方案分別有更佳近期療效及更長PFS的趨勢,女性患者有更長OS的趨勢,單因素和多因素分析均顯示培美曲塞維持治療能延長患者的PFS和OS。小樣本ALK+患者一線培美曲塞聯(lián)合鉑類化療具有較高的DCR和較長的PFS,ALK突變可能是與該方案療效相關(guān)的分子特征。第二部分基于多肽組學肺腺癌培美曲塞聯(lián)合鉑類化療療效相關(guān)標志物及預(yù)測模型研究目的:應(yīng)用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜(MALDI-TOF MS)多肽組學技術(shù)尋找肺腺癌患者培美曲塞聯(lián)合鉑類化療療效相關(guān)的血清多肽生物標志物并進行鑒定,建立血清多肽預(yù)測分類模型,并進一步對該模型的療效預(yù)測能力進行驗證,以指導肺腺癌患者臨床相關(guān)化療方案的選擇。方法:篩選自2012年12月至2014年10月間就診于軍事醫(yī)學科學院肺部腫瘤內(nèi)科的肺癌患者。所有患者均病理確診為肺腺癌且臨床分期為ⅢB或Ⅳ期,一線培美曲塞聯(lián)合鉑類治療并有確切的療效評價和完整的隨訪資料,收集患者化療前血清樣本儲存?zhèn)溆�。入組患者根據(jù)療效和性別分層隨機分入訓練組和驗證組,訓練組患者根據(jù)其化療療效進一步分為療效好和療效差兩組,應(yīng)用MALDI-TOF MS對血清樣本進行質(zhì)譜分析獲取多肽指紋圖譜數(shù)據(jù),結(jié)合生物信息分析軟件,比較兩組患者多肽組學差異,尋找與化療療效相關(guān)的多肽生物標志物,并進一步結(jié)合使用軟件內(nèi)多個數(shù)學模型算法進行分類建模。運用該分類模型對驗證組指紋圖譜進行分類,比較不同分類結(jié)果兩組患者的ORR、DCR、PFS和OS,以驗證該分類模型對該化療方案療效的預(yù)測能力。對一級多肽指紋圖譜中具有顯著差異的多肽峰進行二級質(zhì)譜分析,對差異多肽序進行鑒定。結(jié)果:1、該研究共入選183例患者。其中男性114例,女性69例;中位年齡56歲(37~78);ⅢB期18例,Ⅳ期165例;有吸煙史95例,無吸煙史88例;近期療效方面,PR 61例,SD 79例,PD 43例,整體的ORR和DCR分別為33.3%和76.5%。2、根據(jù)療效和性別進行分層隨機,92人分入訓練組,91人分入驗證組,最終分組結(jié)果示兩組基本臨床特征均衡。對訓練組中根據(jù)實驗設(shè)計定義的療效好和療效差兩組患者血清多肽進行質(zhì)譜分析顯示,在800-10000 Da檢測范圍內(nèi)共檢測到136個多肽信號峰,樣本間多肽信號峰穩(wěn)定。其中療效好和療效差患者兩組患者血清多肽組學間存在顯著差異的多肽信號峰(m/z:3316.19,6624.02,2142.12,4281.94,3773.02,3029.28,3955.87和3323.95Da)。這8個多肽峰在療效好組均上調(diào),可能是培美曲塞聯(lián)合鉑類化療療效相關(guān)生物標志物。3、運用Clin Pro Tools軟件結(jié)合生物信息數(shù)學模型算法進行分類建模,最后選取快速分類法(Quick Classifier,QC)成功建模。該分類模型由四個多荷比該多肽構(gòu)成(m/z:2142.12,3316.19,4281.94,6624.02 Da),對訓練組中的樣本數(shù)據(jù)的交叉驗證結(jié)果和識別率分別為91.74%和94.74%。4、運用分類模型對驗證組91例指紋圖譜進行分類。結(jié)果示91例驗證組患者血清質(zhì)譜結(jié)果均被成功分類,其中55例患者血清質(zhì)譜分類結(jié)果為“療效好”,36例患者分類結(jié)果為“療效差”。分類結(jié)果為“療效好”和“療效差”兩組患者的ORR分別為49.1%和8.3%,差異具有統(tǒng)計學意義(P0.001),兩組DCR分別為96.4%和47.2%,差異同樣具有統(tǒng)計學意義(P0.001),“療效好”組患者具有更長的PFS(7.3月[95%CI:6.735 7.865月]vs.2.7月[95%CI:0.939 4.461月],P0.001),但兩組間OS并未見顯著差異(13.6月[95%CI:11.109 16.091月]vs.12.7月[95%CI:10.201 15.199月],P=0.0675)。30例PR患者有27例患者分類結(jié)果為“療效好”3名分類結(jié)果為“療效差”;40例SD患者中26例分類結(jié)果為“療效好”14例分類結(jié)果為“療效差”;21例PD患者中的19例分類結(jié)果為療效差,2例分類結(jié)果為療效好。對驗證組患者而言,該分類模型對培美曲塞聯(lián)合鉑類近期療效預(yù)測能力的敏感性、特異性和準確率分別為89.5%、88.2%和89%。5、對具有統(tǒng)計學差異的8個質(zhì)荷比多肽信號峰進行LTQ-Orbitrap二級質(zhì)譜分析,結(jié)果成功對2個質(zhì)荷比多肽(m/z:2142.12,3316.19 Da)成功進行了測序和鑒定。其肽序列分別為K.AVEYYFASDASAVIEHTNR.V和K.NGVDGVYSADPNKDASAVKFDTLTHLDIINK.G。結(jié)合匹配和查庫結(jié)果顯示這兩個質(zhì)荷比多肽分別為glucosamine-fructose-6-phosphate aminotransferase和uridylate kinase片段。結(jié)論:1、肺腺癌患者培美曲塞聯(lián)合鉑類不同化療療效患者間血清多肽組學存在顯著差異,具有顯著統(tǒng)計學差異的8個多肽信號峰(m/z:3316.19,6624.02,2142.12,4281.94,3773.02,3029.28,3955.87和3323.95 Da)在療效好組患者中均上調(diào),可能是與培美曲塞聯(lián)合鉑類方案療效潛在相關(guān)的多肽生物標志物。2、運用Clin Pro Tools軟件結(jié)合相關(guān)生物信息算法成功建立由四個差異多肽(m/z:2142.12,3316.19,4281.94,6624.02 Da)組成療效預(yù)測模型,驗證結(jié)果顯示該模型能很好地預(yù)測肺腺癌患者培美曲塞聯(lián)合鉑類的化療療效,對臨床肺癌患者個體化化療方案的選擇具有一定的指導作用,需要后期加大樣本量進行進一步驗證。3、對2個差異多肽(m/z:2142.12,3316.19 Da)進行鑒定顯示為glucosamine-fructose-6-phosphate aminotransferase和uridylate kinase片段,可能是培美曲塞聯(lián)合鉑類化療方案療效相關(guān)的血清多肽標志物。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R734.2

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本文編號：1514445