本文關(guān)鍵詞： 非小細胞肺癌 HSF1蛋白 微血管生成 預(yù)后 復(fù)發(fā) HSF1蛋白 SDF-1/CXCR4非小細胞肺癌 侵襲 遷移　出處：《山東大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景及意義原發(fā)性肺癌作為全球發(fā)病及死亡率最高的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率及死亡率仍在逐年增高。據(jù)統(tǒng)計,2012年全球新發(fā)癌癥病例約1410萬,其中新發(fā)肺癌數(shù)180萬(約13%),占第一位；死亡率亦是癌癥之首。吸煙是其最嚴重的誘因,即使是非吸煙者,暴露于二手煙下也是重要的危險因素。特別是在相對落后的中國,工業(yè)發(fā)展所導(dǎo)致的嚴重環(huán)境污染和不斷惡化的霧霾天氣和肺癌發(fā)生、進展之間的正相關(guān)性,已經(jīng)被國內(nèi)外諸多權(quán)威組織及專家所證實。近些年來,肺癌的城市發(fā)病率已經(jīng)高于農(nóng)村發(fā)病率,并且出現(xiàn)了明顯的年輕化趨勢；男性的肺癌死亡率在全國位于第二位,女性的肺癌死亡率更是超過傳統(tǒng)高發(fā)癌癥諸如乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌等,位居全國第一位。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展進步,人們對于肺癌預(yù)防意識的逐漸提高,肺癌的早期診斷率也在不斷地提高。在治療手段的發(fā)展上,原發(fā)性肺癌的治療目前已經(jīng)由傳統(tǒng)單獨手術(shù)治療轉(zhuǎn)變?yōu)橐允中g(shù)根治性切除為主,放、化療為輔的全方位綜合性治療。而靶向類藥物的應(yīng)用,也為肺癌的治療開辟了一條新的道路,特別是對于已經(jīng)失去了根治性手術(shù)切除機會的晚期肺癌患者。但是肺癌的長期生存率依然不能令人滿意,仍有相當(dāng)一部分的病人在被明確診斷時已處于中晚期,即使能夠行根治性切除以及系統(tǒng)的淋巴結(jié)清掃,其術(shù)后的生存質(zhì)量及滿意度得不到明顯提升。就總體來說,雖然在原發(fā)性肺癌的預(yù)防、診斷、治療等各個方面都有了一定程度的提高,全世界肺癌患者術(shù)后5年總體生存率仍然維持在30%-40%,較之前未見明顯改善。局部侵襲及遠處器官的轉(zhuǎn)移是在肺癌臨床治療當(dāng)中面臨的最大的難題,是導(dǎo)致肺癌患者死亡的主要原因。隨著對惡性腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移過程的不斷深入研究,雖然確切的機制仍沒有被闡明,但人們發(fā)現(xiàn)其是一個復(fù)雜的、連續(xù)的并且內(nèi)在相互聯(lián)系的多階段生物病理學(xué)過程。包括惡性腫瘤細胞之間粘附能力的下降、腫瘤細胞脫離基底膜、細胞外基質(zhì)的異常降解、腫瘤細胞侵入周圍微小淋巴管或血管并隨循環(huán)定位于遠處器官、附著于血管或淋巴內(nèi)皮細胞、穿透管腔、誘導(dǎo)病理性微血管的生成,微小轉(zhuǎn)移病灶的形成以及腫瘤轉(zhuǎn)移灶周圍微環(huán)境的形成和腫瘤細胞逃避宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)等一系列步驟。類似一個閉合的串聯(lián)回路,從理論上來說,在以上所述多環(huán)節(jié)連續(xù)過程中的任何一個節(jié)點將其切斷,就能夠有效的阻止癌細胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。而大量分子生物學(xué)研究已經(jīng)證實,許多分子、基因的特異性改變在上述進展的任意一個環(huán)節(jié)中均發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。研究肺癌細胞在侵襲、轉(zhuǎn)移中所蘊含的分子機制、選擇行之有效的治療方案,是當(dāng)今肺癌研究的熱門課題。因此,尋找能夠影響肺癌進展并指示患者預(yù)后的分子標(biāo)記物也是目前迫切需要解決的問題。除此之外,對于臨床醫(yī)生為肺癌術(shù)后患者選擇針對性的輔助治療也具有十分重要的指導(dǎo)性意義。熱休克反應(yīng)(Heat Shock Response, HSR)是一種能夠保護細胞或器官在缺氧、缺血、過熱、炎癥以及其它有害應(yīng)激源存在時免于損傷的保護性應(yīng)激反應(yīng)。熱休克因子(Heat Shock Factor, HSF)作為參與HSR的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,包括HSF1, HSF2, HSF3, HSF4這4種亞型,其中HSF1為最主要的應(yīng)激調(diào)節(jié)因子。HSF1其在結(jié)構(gòu)和功能上具有高度的保守性及廣泛的同源性,在真核生物中普遍存在。主要由靠近氨基末端的DNA結(jié)合域、中間的三聚化結(jié)構(gòu)域和羧基端的轉(zhuǎn)錄激活域組成。應(yīng)激狀態(tài)下,細胞質(zhì)中的無活性HSF1通過三聚化后轉(zhuǎn)入細胞核內(nèi)成為轉(zhuǎn)錄激活子,并通過DNA結(jié)合域與基因中熱休克轉(zhuǎn)錄原件位點上的5'-nGAAn-3'反向重復(fù)序列相結(jié)合,誘導(dǎo)熱休克蛋白的生成并進一步行使其分子伴侶的功能。長久以來的研究表明,許多腫瘤細胞中都含有異常增高水平的熱休克蛋白,是腫瘤細胞發(fā)生、生存、進展的重要因素,對于HSF1在惡性腫瘤中所發(fā)揮的作用卻少有研究。然而現(xiàn)在,科學(xué)家發(fā)現(xiàn)HSF1不但增加腫瘤中熱休克蛋白的表達,而且對腫瘤細胞的惡性行為也有更加直接、廣泛的調(diào)控作用。多種腫瘤相關(guān)基因中都含有熱休克轉(zhuǎn)錄原件,HSF1在人類乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、肺癌等中都存在異常的表達,在腫瘤細胞轉(zhuǎn)化、腫瘤生成、進展以及耐藥性等方面都扮演了重要的角色。有研究表明HSF1在原發(fā)性肝癌中促進了肝癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。另外,最近的研究顯示,在乳腺癌中HSF1的異常升高通過抑制低氧誘導(dǎo)因子la (Hypoxia Ischemia Factor-la, HIF-1α)的降解促進了腫瘤血管生成。因此,HSF1蛋白可能在腫瘤發(fā)展中的血管生成這一至關(guān)重要的環(huán)節(jié)中具有潛在的調(diào)節(jié)控制作用。然而在非小細胞肺癌中,HSF1是否能夠影響腫瘤血管的生成以及其中可能的機制尚不明確。趨化因子受體(Chemokine Receptor, CXCR)作為一種能夠介導(dǎo)趨化因子信號并行使功能、七次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體,由位于胞外的N端、胞外環(huán)、跨膜α螺旋、胞內(nèi)環(huán)、C端等組成。通常在淋巴細胞、造血干細胞、內(nèi)皮細胞等的細胞膜上有大量的表達。當(dāng)趨化因子與相應(yīng)受體的細胞外環(huán)相結(jié)合,使受體激活,進一步活化位于胞內(nèi)的G蛋白,將信號傳導(dǎo)入胞內(nèi),并繼續(xù)激活下游的信號分子,使細胞從趨化因子低濃度區(qū)域向高濃度區(qū)域定向移動,在免疫應(yīng)答、應(yīng)激、干細胞遷移以及淋巴細胞歸巢等許多的病理、生理過程中都起到關(guān)鍵的作用。除此之外,現(xiàn)在的研究發(fā)現(xiàn),趨化因子-趨化因子受體信號軸在腫瘤細胞發(fā)生、發(fā)展中都起到了關(guān)鍵性的作用。CXCR4在肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌中均被發(fā)現(xiàn)有過表達,其唯一配體基質(zhì)衍生因子1 (Stromal-derived factor 1, SDF-1)與之結(jié)合后,能夠誘使腫瘤細胞以類似炎癥細胞趨化過程的形式向特定的遠處器官、組織轉(zhuǎn)移。而淋巴結(jié)、腦、骨髓、肝臟等肺癌的轉(zhuǎn)移高發(fā)器官和組織也正是趨化因子SDF-1高表達的位置。然而目前的研究主要集中在SDF-1/CXCR4信號軸本身及其下游信號通路的傳導(dǎo)上,對腫瘤細胞內(nèi)CXCR4異常高表達的原因所進行的研究則不多。本實驗通過免疫組織化學(xué)染色、Western blot和PCR等方法來檢測HSF1蛋白在非小細胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)中的表達,分析研究二者之間存在的生物學(xué)行為及術(shù)后生存率；另外,研究CXCR4在NSCLC中的表達以及HSF1與CXCR4之間的統(tǒng)計學(xué)意義；細胞實驗研究HSF1對NSCLC細胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等能力的影響；進一步探討SDF-1/CXCR4信號軸在HSF1蛋白促進NSCLC進展中的作用以及相關(guān)的下游分子機制。第一部分：HSF1蛋白表達與非小細胞肺癌血管生成及預(yù)后的相關(guān)性研究目的檢測NSCLC組織中HSF1蛋白的表達水平及微血管密度(Microvessel Density, MVD),進一步探討和評估HSF1蛋白與患者各項臨床病理指標(biāo)、腫瘤血管生成以及術(shù)后長期生存率之間的關(guān)系。方法收集從2003年1月到2007年8月就診于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院胸外科共105位確診為NSCLC的患者的相關(guān)臨床資料。免疫組織化學(xué)染色法被用來檢測非小細胞肺癌病理組織切片中HSF1蛋白及CD34的表達水平；通過計數(shù)CD34陽性染色的血管內(nèi)皮細胞數(shù)來計算腫瘤組織中MVD。應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件建立數(shù)據(jù)庫并進行分析。χ2檢驗被用來統(tǒng)計分析HSF1蛋白、MVD分別與各個臨床分類指標(biāo)之間的關(guān)系；生存曲線通過Kaplan-Meier方法來繪制；通過Log-rank檢驗方法統(tǒng)計不同分組患者之間的生存差異；Cox多因素回歸分析法驗證患者的獨立預(yù)后因素。P0.05被視為有統(tǒng)計學(xué)差異性。結(jié)果HSF1蛋白過表達在NSCLC腫瘤組織中普遍存在。在本次試驗的105例NSCLC組織標(biāo)本中,共有45例被觀察到存在HSF1的高表達,占總?cè)藬?shù)的42.9%；高MVD表達組共有49例,占總?cè)藬?shù)的46.7%。HSF1蛋白表達與MVD之間具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.005)。HSF1蛋白與患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期之間有顯著的統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性(P=0.005；P=0.006)；與其它臨床病理指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。MVD與患者的TNM分期在統(tǒng)計學(xué)上密切相關(guān)(P=0.019)；與其它臨床病理指標(biāo)無統(tǒng)計相關(guān)性(P0.05)。HSF1蛋白過表達和高MVD組患者的術(shù)后復(fù)查、遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率均分別明顯要高于HSF1蛋白非過表達組(P=0.011；P=0.003)以及低MVD組患者(P=0.028；P=0.019)。Log-rank生存差異分析中,HSF1蛋白過表達組患者術(shù)后5年總體生存率、疾病特異性生存率以及無病生存率均明顯低于HSF1蛋白低表達(P=0.006；P=0.005；P=0.001)。同樣地,與低MVD組相比,高MVD組患者分別有一個更差的術(shù)后5年總體生存率、疾病特異性生存率以及無病生存率(P=0.019；P=0.016；P=0.006)。Cox多因素回歸分析法顯示,HSF1蛋白是唯一能夠影響NSCLC患者術(shù)后5年總體生存率、疾病特異性生存率以及無病生存率的獨立預(yù)后因素(P=0.040；P=0.046；P=0.004)。結(jié)論HSF1蛋白過表達普遍存在于NSCLC組織中,并且與腫瘤微血管生成呈密切相關(guān)；與HSF1低表達組相比較,HSF1過表達組的NSCLC患者有一個更加低的術(shù)后生存率；HSF1是能夠影響患者預(yù)后的獨立危險因素；在NSCLC患者抗血管生成治療中,HSF1蛋白可能會成為一個潛在的治療靶點以及新的預(yù)后指標(biāo)。第二部分：HSFl蛋白表達與非小細胞肺癌侵襲、轉(zhuǎn)移及相關(guān)機制的研究目的檢測NSCLC組織、細胞中HSF1、CXCR4蛋白及mRNA的表達水平,結(jié)合相關(guān)臨床資料評估二者之間的統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性；通過體外實驗研究HSF1蛋白表達對NSCLC細胞的增殖、黏附、血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移等能力的影響,探討其中涉及的相關(guān)分子機制。方法用以實驗的105例NSCLC患者的病理標(biāo)本同第一部分一致。免疫組織化學(xué)染色法被用來檢測NSCLC病理組織切片中HSF1及CXCR4的表達水平,通過統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù),卡方檢驗被用來統(tǒng)計分析HSF1、CXCR4之間的關(guān)系；Spearman相關(guān)性分析二者之間的相關(guān)性；Mann-Whitney U檢驗HSF1高、低表達組中CXCR4的差異性表達,P0.05被視為有統(tǒng)計學(xué)差異性。通過Western blot以及RT-PCR實驗分別在蛋白和mRNA水平檢測A549、H1975、SPCA等不同的NSCLC細胞系以及正常支氣管上皮細胞系BEAS2B中HSF1、CXCR4的表達情況。通過脂質(zhì)體2000作為載體轉(zhuǎn)染細胞,將特異性沉默HSF1基因的siRNA轉(zhuǎn)入到高表達HSF1的NSCLC細胞系中。流式細胞技術(shù)檢測各不同處理組中細胞膜上CXCR4的表達水平；MTS實驗檢測經(jīng)過不同處理NSCLC細胞系的增殖能力；Transwell實驗檢測經(jīng)不同處理的NSCLC細胞系的侵襲能力；通過靜止粘附實驗?zāi)M檢測各不同處理組細胞與細胞外基質(zhì)、血管內(nèi)皮細胞的粘附能力。血管內(nèi)皮細胞遷移實驗檢測各條件培養(yǎng)液對內(nèi)皮細胞遷移的影響；酶聯(lián)免疫吸附實驗(enzyme linked-immunosorbent assay, ELISA)檢測各條件培養(yǎng)液中VEGF的表達水平；對NSCLC細胞應(yīng)用CXCR4特異性抑制劑AMD3100以及P13K特異性抑制劑LY294002進行不同處理,RT-PCR和Western blot檢測各處理組細胞中VEGF、Akt、P-Akt的不同表達水平；凝膠酶譜實驗檢測各處理組細胞外培養(yǎng)液中MMP-9的活力強弱。結(jié)果HSF1、CXCR4蛋白二者均普遍高表達于NSCLC組織中�？ǚ綑z驗結(jié)果顯示HSF1與CXCR4的表達之間有顯著地統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)；Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示R=0.376,二者具有正相關(guān)性(P=0.01)。Mann-Whitney U檢驗也表明,相對于HSF1蛋白低表達組,HSF1蛋白高表達組的NSCLC組織中有更高的CXCR4表達(P0.05)。細胞實驗顯示HSF1在各NSCLC細胞系中的表達均明顯高于正常上皮細胞BEAS2B,其中SPCA細胞系中表達最高。經(jīng)脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染HSF1特異性的干擾RNA可以顯著降低SPCA細胞中HSF1的表達。Western blot、RT-PCR以及流式細胞檢測結(jié)果表明HSF1可以促進細胞中及細胞膜上CXCR4蛋白的表達。HSF1干擾組腫瘤細胞在增殖能力、侵襲力、細胞外基質(zhì)黏附以及內(nèi)皮細胞黏附力上均明顯低于對照組。血管內(nèi)皮細胞遷移實驗顯示干擾組細胞外培養(yǎng)液對內(nèi)皮細胞的遷移能力的影響明顯低于對照組,表明干擾組有一個低的血管生成能力；ELISA實驗進一步顯示干擾組細胞外培養(yǎng)液中VEGF蛋白水平低于對照組；凝膠酶譜實驗顯示HSF1干擾組細胞外培養(yǎng)液中MMP-9水平明顯降低；加入SDF-1α后可以提高各實驗處理組結(jié)果；加入P13K特異性抑制劑LY294002后顯著降低了實驗結(jié)果；表明SDF-1α/CXCR4軸在HSF1在NSCLC細胞進展的過程中發(fā)揮了重要的作用。HSF1可以促進Akt的磷酸化；LY294002降低了SDF-1α及HSF1高表達對NSCLC細胞系的影響,VEGF、MMP-9的表達量也被明顯抑制。綜上所述,本實驗證實了HSF1可以通過SDF-1α/CXCR4軸的介導(dǎo)從而影響Akt的磷酸化水平,促進VEGF、MMP-9等蛋白的表達,進一步影響NSCLC的生物學(xué)行為。結(jié)論HSF1、CXCR4蛋白在NSCLC組織中均普遍存在高表達,二者之間具有顯著的統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性。HSF1過表達能夠明顯提高NSCLC細胞中CXCR4的表達以及增殖、黏附、侵襲以及血管生成能力。HSF1蛋白通過SDF-1α/CXCR4軸進而激活下游的PI3K/Akt信號通路,通過上調(diào)節(jié)VEGF、MMP-9等的表達來提高NSCLC的血管生成及侵襲、轉(zhuǎn)移能力。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R734.2

【相似文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 許運龍,郭昭揚,張云興,許賢榮;血管內(nèi)皮生長因子在人非小細胞肺癌中表達的臨床研究[J];中華腫瘤雜志;2000年05期

2 王繼營,高珊,崔黎,黃麗春,宋立友;“雙異”聯(lián)合治療晚期非小細胞肺癌37例[J];中國肺癌雜志;2000年02期

3 田靜,李蓓蘭;老年晚期非小細胞肺癌的化療:一種新趨勢[J];中國肺癌雜志;2000年05期

4 張世雯,周清華;不同的分割方案與化療聯(lián)合治療非小細胞肺癌[J];中國肺癌雜志;2000年05期

5 胡發(fā)明,華波;血清白介素-10水平是晚期非小細胞肺癌病人的一項預(yù)后因素[J];國外醫(yī)學(xué)(內(nèi)科學(xué)分冊);2000年11期

6 于亮,王梅,張燦灼;微血管在非小細胞肺癌中的表達及臨床意義[J];泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報;2000年04期

7 朱建英;預(yù)計2009年非小細胞肺癌藥物市場將達20億美元[J];國外醫(yī)藥(合成藥 生化藥 制劑分冊);2001年02期

8 張利偉,劉樹秋,陳海英,萬錦華;立體定向適形放療配合常規(guī)放療治療非小細胞肺癌近期療效分析[J];黑龍江醫(yī)藥科學(xué);2001年05期

9 王肇炎;晚期非小細胞肺癌的解救化療[J];腫瘤研究與臨床;2001年01期

10 朱堯武,楊宇飛;非小細胞肺癌的術(shù)后輔助治療[J];中國臨床醫(yī)生;2001年12期

相關(guān)會議論文 前10條

1 張新民;唐蜜;李代強;;磷酸化酪氨酸蛋白在非小細胞肺癌中的表達及其意義[A];中華醫(yī)學(xué)會病理學(xué)分會2006年學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2006年

2 胡旭東;楊國仁;霍宗偉;方永存;陳鳴陸;;~(99m)Tc-MIBI SPECT顯像觀察非小細胞肺癌多藥耐藥的研究[A];首屆全國腫瘤核醫(yī)學(xué)新技術(shù)研討會論文集[C];2007年

3 秦慶亮;熊海健;王愛;邊海蓉;盧振國;楊培英;朱斌耀;王蕓;;立體定向放射治療放療后復(fù)發(fā)非小細胞肺癌[A];2007第六屆全國放射腫瘤學(xué)學(xué)術(shù)年會論文集[C];2007年

4 馮耘;萬歡英;高蓓莉;項軼;劉嘉琳;;血管緊張素轉(zhuǎn)換酶二在非小細胞肺癌腫瘤生長和血管生成中的作用[A];中華醫(yī)學(xué)會第五屆全國胸部腫瘤及內(nèi)窺鏡學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2011年

5 ;非小細胞肺癌術(shù)后輔助治療及一線治療[A];天津市抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會2011年學(xué)術(shù)年會論文集[C];2011年

6 蔣峰;許林;史美祺;;1560例非小細胞肺癌患者多因素預(yù)后分析[A];第13屆全國肺癌學(xué)術(shù)大會論文匯編[C];2013年

7 張華;;術(shù)前中性粒細胞和淋巴細胞比值對非小細胞肺癌患者預(yù)后的影響[A];第13屆全國肺癌學(xué)術(shù)大會論文匯編[C];2013年

8 王子平;;老年晚期非小細胞肺癌治療思考[A];第三屆中國腫瘤內(nèi)科大會教育集暨論文集[C];2009年

9 張沂平;;非小細胞肺癌個體化化療[A];2009年浙江省腫瘤學(xué)術(shù)年會暨腫瘤診治新進展學(xué)習(xí)班論文匯編[C];2009年

10 劉嘉湘;施志明;李和根;徐振曄;朱晏偉;趙麗紅;高虹;劉苓霜;朱惠蓉;張暉;;益肺抗瘤飲治療271例非小細胞肺癌臨床觀察[A];中醫(yī)藥優(yōu)秀論文選（下）[C];2009年

相關(guān)重要報紙文章 前10條

1 記者 李穎;特羅凱對中國非小細胞肺癌患者效果佳[N];科技日報;2007年

2 曉白;非小細胞肺癌研究獲重大進展[N];人民日報;2008年

3 記者 張文天;非小細胞肺癌中醫(yī)藥綜合醫(yī)療方案研究進展順利[N];科技日報;2009年

4 辛勇　張先穩(wěn);早期非小細胞肺癌的治療進展[N];中國中醫(yī)藥報;2004年

5 記者高新軍;專家提出 建非小細胞肺癌中醫(yī)臨床指南[N];中國中醫(yī)藥報;2009年

6 上海長海醫(yī)院呼吸科 夏陽 整理 邱志濤;非小細胞肺癌放虎歸山還是乘勝追擊[N];健康報;2013年

7 記者 王丹;新研究揭示炎癥促非小細胞肺癌發(fā)生機制[N];健康報;2014年

8 記者 李穎;凱美納成晚期非小細胞肺癌治療優(yōu)選方案[N];科技日報;2014年

9 白京麗;非小細胞肺癌最佳治療方案[N];中國醫(yī)藥報;2000年

10 ;表皮生長因子受體抑制劑在治療非小細胞肺癌中的作用[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2005年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 白艷（Bai Sally）;整合素αvβ5合并EGFR檢測用于非小細胞肺癌轉(zhuǎn)移及預(yù)后評估的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

2 王筱恬;PLZF和DACH1的異常表達影響非小細胞肺癌發(fā)生與發(fā)展的分子機制[D];復(fù)旦大學(xué);2012年

3 洪專;木犀草素治療EGF受體繼發(fā)性突變的非小細胞肺癌的實驗研究[D];南京大學(xué);2014年

4 張沛;ILT4在非小細胞肺癌中的作用及分子機制研究[D];山東大學(xué);2015年

5 王世坤;RBP2誘導(dǎo)非小細胞肺癌和食管鱗癌表皮間質(zhì)化[D];山東大學(xué);2015年

6 趙世俊;~(18)F-FDG PET/CT在非小細胞肺癌預(yù)后評估中的應(yīng)用研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

7 邱晨;影響非小細胞肺癌手術(shù)后遠期生存的相關(guān)因素分析[D];山東大學(xué);2015年

8 姜遠矚;術(shù)前血液學(xué)指標(biāo)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性非小細胞肺癌患者預(yù)后關(guān)系的研究[D];山東大學(xué);2015年

9 朱良明;STAT3及其靶基因?qū)Ψ切〖毎伟┥飳W(xué)行為調(diào)控機制的初步實驗研究[D];山東大學(xué);2015年

10 周菊;HPV-16感染對非小細胞肺癌和A549細胞的影響及miRNAs表達改變的研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王勇;誘導(dǎo)型一氧化氮合酶在非小細胞肺癌中表達的臨床意義[D];中國醫(yī)科大學(xué);2006年

2 陳婷;非小細胞肺癌調(diào)強放射治療預(yù)后因素分析[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

3 王波;單向式全胸腔鏡下解剖性肺葉切除術(shù)治療早期非小細胞肺癌的學(xué)習(xí)曲線[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

4 施桂清;血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合放化療治療非小細胞肺癌的療效及安全性研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

5 王靜;Eg5、Ki-67在非小細胞肺癌中的表達及臨床意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

6 覃建穎;IL-21和Tc1細胞在非小細胞肺癌患者外周血及癌灶中的變化及相互作用[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2015年

7 張瑞;ⅢA-N2期非小細胞肺癌手術(shù)治療和放射治療的療效對比及相關(guān)預(yù)后因素的分析[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

8 石姣姣;基于多肽構(gòu)建抗腫瘤靶向藥物的應(yīng)用研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

9 胡世霖;非小細胞肺癌中醫(yī)辨證分型與Napsin A、TTF-1在肺癌組織中表達的相關(guān)性研究[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

10 王婷婷;細胞因子活化殺傷細胞治療非小細胞肺癌臨床研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

，

本文編號：1512775