本文關(guān)鍵詞：新型蒽環(huán)類抗腫瘤藥物ADOX的設(shè)計(jì)合成及逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥機(jī)制研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《山東大學(xué)》 2012年

新型蒽環(huán)類抗腫瘤藥物ADOX的設(shè)計(jì)合成及逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥機(jī)制研究

俞淑文  

【摘要】：蒽環(huán)類化療藥物是臨床常用的抗腫瘤抗生素類藥物,無論是作為單一藥物或聯(lián)合治療,它們都被認(rèn)為是一些最有效的抗癌藥物之一。其中,柔紅霉素(Daunorubicin, DNR)和去甲氧柔紅霉素(Idarubicin, IDA, Zavedos(?))通常用于治療白血病和淋巴瘤,而阿霉素(Doxorubicin, DOX)和表柔比星(Epirubicin, EPI, Farmorubicin(?))在治療白血病、淋巴瘤和各種實(shí)體瘤包括乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、子宮頸癌和頭頸癌中有著廣泛的應(yīng)用。但是,除高效的抗癌作用,蒽環(huán)類藥物對(duì)正常健康細(xì)胞尤其是心肌細(xì)胞也產(chǎn)生毒性作用,極大地影響了癌癥患者的生存率和生活質(zhì)量,從而限制了蒽環(huán)類藥物在臨床的廣泛應(yīng)用。此外,蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素長(zhǎng)期應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性,包括本類藥物之間的交叉耐藥性以及對(duì)長(zhǎng)春新堿的交叉耐藥性。 為改善蒽環(huán)類化療藥物的心臟毒性和多藥耐藥(MDR),開發(fā)更為安全、有效、低毒的該類藥物,選擇高效的心臟保護(hù)劑及其最佳劑量是今后的探討方向。本課題以計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ),設(shè)計(jì)合成了新型的蒽環(huán)類藥物DOX的類似物疊氮阿霉素(ADOX),并分別從細(xì)胞水平、荷瘤動(dòng)物水平驗(yàn)證了其抗腫瘤活性和避免MDR蛋白的識(shí)別而克服P-gp介導(dǎo)的藥物耐受的能力,初步探討了其安全性的機(jī)制。本課題的研究?jī)?nèi)容及取得的成果主要有以下幾個(gè)方面。 1新型蒽環(huán)類藥物的設(shè)計(jì) 以新化合物不被P-gp識(shí)別為目的,借助于計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)和基于結(jié)構(gòu)生物學(xué)的合理藥物設(shè)計(jì)思路,設(shè)計(jì)將DOX的3'-氨基轉(zhuǎn)換為3'-疊氮基,得到疊氮阿霉素(3'-azido doxorubicin, ADOX)新型蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素。借助于Autodock3.0、Syby17.1和UCSF Chimera軟件,將DOX、ADOX與RCSB數(shù)據(jù)庫(kù)的P-gp (PDB entry:3G60)晶體(Sav1866,一種細(xì)菌MDR蛋白,與人類P-gp具有相似的底物)進(jìn)行分子對(duì)接模擬。 DOX易于對(duì)接P-gp蛋白。13位C上的酮基氧與Gln130B形成氫鍵；10位碳上的羥基與Asn126B連接；6位碳上的羥基與Gln130A形成氫鍵；糖結(jié)構(gòu)上4'位碳上的羥基與Asp133A形成氫鍵；糖結(jié)構(gòu)上3'位碳上的氨基與Gln130A和Glu129A最易于形成氫鍵,同時(shí)還包涵有靜電作用。這使對(duì)接化合物的對(duì)接自由能為-10.0kcal/mol。強(qiáng)的氫鍵作用加上低的自由能使DOX是一個(gè)很好的多藥耐藥蛋白的底物。另外,與DOX相比,ADOX與P-gp蛋白不適宜對(duì)接。3'的氨基轉(zhuǎn)換為疊氮基完全改變了ADOX在對(duì)接試驗(yàn)的符合構(gòu)象。ADOX上的疊氮糖與Glu129A和Asp133A產(chǎn)生相互排斥作用,從而使疊氮糖的修飾完全抵消了C-3與P-gp蛋白的氫鍵。ADOX的疊氮糖與P-gp蛋白的氨基酸殘基沒有特殊的相互作用。這使對(duì)接化合物對(duì)接自由能達(dá)到2.5kcal/mol,表明ADOX是P-gp蛋白的差的底物。 2目標(biāo)化合物的合成 本課題合成了新型的多柔比星類似物3'-azido doxorubicin (ADOX),具有獨(dú)特的疊氮基結(jié)構(gòu)。ADOX的合成嘗試了兩種方法,其中方法一較為繁瑣；方法二以DOX為原料,經(jīng)一步反應(yīng)得到,產(chǎn)品產(chǎn)率在80%左右。 3ADOX殺傷瘤細(xì)胞作用及逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥機(jī)制的研究 3.1ADOX殺傷腫瘤細(xì)胞及逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥活性 采用MTS[3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧甲酯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑(金翁),內(nèi)鹽]法檢測(cè)多組藥物敏感及耐藥細(xì)胞的活性,不同濃度的ADOX或DOX對(duì)敏感細(xì)胞均有殺傷作用,并且呈劑量-作用正相關(guān)。同時(shí)只有ADOX表現(xiàn)出對(duì)耐藥細(xì)胞殺傷作用,其對(duì)MCF-7/ADR和K562/DOX兩種耐藥細(xì)胞的IC50小于DOX (20μM和27μM)。根據(jù)公式DRI=IC50(耐藥細(xì)胞)/IC50(藥物敏感細(xì)胞)計(jì)算耐藥指數(shù)。ADOX的DRI分別為1.6和1.4,這遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于DOX的DRI,分別為182和338。這表明,ADOX能夠在細(xì)胞水平上有效克服耐藥性。 3.2ADOX逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥機(jī)制的研究 通過RT-PCR方法檢測(cè)腫瘤耐藥細(xì)胞中MDR1的表達(dá),Western-blot方法檢測(cè)腫瘤耐藥細(xì)胞中MDR1基因表達(dá)產(chǎn)物P-gp,流式細(xì)胞技術(shù)(FACS)檢測(cè)腫瘤耐藥細(xì)胞K562/DOX中DOX、ADOX的蓄積情況。RT-PCR結(jié)果顯示腫瘤耐藥細(xì)胞MDR1高表達(dá),而FACS顯示ADOX在該類細(xì)胞中顯示了高的胞內(nèi)濃度,說明ADOX克服耐藥性可能是因?yàn)樗鼙苊獗籔-gp蛋白識(shí)別,從而從分子水平上解釋了ADOX能克服抗藥性的機(jī)制。 4ADOX逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥的生物學(xué)活性評(píng)價(jià) 4.1裸鼠轉(zhuǎn)移性癌癥模型抑瘤作用研究 建立裸鼠耐藥白血病癌癥模型后,經(jīng)腹腔注射DOX、ADOX,每周2次,共給藥3周。測(cè)定裸鼠體重、腫瘤體積、存活率。給藥一周后,與腫瘤在空白組(未給藥)的快速生長(zhǎng)相比,給藥(5mg/kg) ADOX組和DOX組顯著抑制了腫瘤的生長(zhǎng),ADOX組作用好于DOX組,這表明了ADOX在體內(nèi)的活性優(yōu)于DOX。 DOX治療組的小鼠體重降低量大于82%,在結(jié)束3周的治療后,全部死亡；而ADOX治療組和空白對(duì)照組沒有表現(xiàn)出明顯的體重降低。各組后期的體重降低也與腫瘤體積增大后消耗增加有關(guān)。ADOX組的所有動(dòng)物(8/8)在50d后100%存活,而DOX治療組(6/6)30d前死亡,50%在20d之內(nèi)死亡,一方面是由于腫瘤體積增大,另一方面是由于藥物累積,毒性增加�？瞻讓�(duì)照組(5/5)都在33d內(nèi)死亡(50%在25d內(nèi)死亡)。 以上三方面結(jié)果證實(shí)了ADOX與DOX相比有較強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng),未產(chǎn)生明顯的毒副作用。 4.2以小鼠半數(shù)致死量LD50為評(píng)價(jià)指標(biāo)的急性毒性 根據(jù)Litchfield and Wilcoxon method設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn),以小鼠半數(shù)致死量LD50為評(píng)價(jià)指標(biāo),測(cè)定ADOX和DOX的急性毒性。所用balb/c小鼠重量均在18-22g,每組5只雌性小鼠,5只雄性小鼠,共7組。單劑量腹腔注射給藥,觀察時(shí)間為14d。通過Origin7.5計(jì)算得知,ADOX的半數(shù)致死量為35mg/kg, DOX的半數(shù)致死量為10mg/kg, ADOX引起死亡的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于DOX組,且用藥后小鼠精神狀態(tài)明顯好于DOX組。 5ADOX、DOX對(duì)大鼠慢性心肌毒性的研究 根據(jù)文獻(xiàn)改良設(shè)計(jì)大鼠心肌損傷模型。連續(xù)給藥5周后,分別于最后一次給藥后2天、4周、8周,觀察大鼠心電圖指標(biāo)心率、QRS間期、Q-T間期的變化。 (1)心率：與對(duì)照組相比,DOX用藥組心率顯著減慢,且隨著用藥次數(shù)的增加,藥物累計(jì)增高,這種降低更加顯著(P0.05)；相反,ADOX組稍有降低,與對(duì)照組相比無顯著性差異(P0.05) (2)QRS間期：與對(duì)照組相比,DOX用藥組QRS間期顯著延長(zhǎng)(P0.05)。ADOX組QRS間期也有延長(zhǎng)但較DOX組短,DOX組與ADOX組比較QRS間期顯著延長(zhǎng)(P0.05) (3)Q-T時(shí)間：與對(duì)照組相比,DOX用藥組Q-T時(shí)間顯著延長(zhǎng)(P0.05)。ADOX組Q-T時(shí)間也有延長(zhǎng)但較DOX組短,DOX組與ADOX組比較QRS間期顯著延長(zhǎng)(P0.05) 大鼠心電圖結(jié)果顯示,ADOX用藥組在心率減慢、QRS間期延長(zhǎng)、Q-T時(shí)間延長(zhǎng)方面都較DOX組有明顯改善。 酶聯(lián)免疫法檢測(cè)大鼠用藥前及1-5次用藥后心肌鈣蛋白cTnT的濃度。實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示,當(dāng)DOX的累積劑量分別為3、6、9、12和15mg/kg時(shí),大鼠的cTnT的分別為0.68、1.17、2.42、5.11、12.76和18.8ng/ml,血清cTnT濃度隨著DOX累積劑量的上升而逐漸升高,呈明顯的正相關(guān)。提示DOX對(duì)心肌的損害作用隨著它的累積量增加而加重。而對(duì)于ADOX用藥組,cTnT分別為1.13、1.29、1.75、1.99、2.03和2.42ng/ml,與對(duì)照組相比,增加數(shù)值較小,變化幅度窄。說明ADOX可以減少心臟毒性。 本研究取得的主要結(jié)論如下： (1)計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明DOX是P-gp的底物,不能抵抗多藥耐藥；而ADOX不是P-gp的底物,能夠有效抵抗多藥耐藥作用； (2)合成了新型的多柔比星類似物ADOX,具有獨(dú)特的疊氮基結(jié)構(gòu)； (3) RT-PCR結(jié)果顯示腫瘤耐藥細(xì)胞MCF-7/ADR、K562/DOX MDRl高表達(dá),而ADOX在該細(xì)胞中顯示了高的胞內(nèi)濃度,說明ADOX克服耐藥性可能是因?yàn)樗鼙苊獗籔-gp蛋白識(shí)別； (4)流式細(xì)胞實(shí)驗(yàn)(FACS)證實(shí)：ADOX不是P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物,從而從分子水平上解釋了ADOX能克服抗藥性的機(jī)制； (5)小鼠轉(zhuǎn)移性癌癥模型荷瘤鼠的腫瘤體積變化、存活率、相對(duì)體重變化曲線結(jié)果顯示,ADOX給藥組和DOX給藥組相比有較強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng),未產(chǎn)生明顯的毒副作用。 (6)大鼠慢性心肌毒性實(shí)驗(yàn),大鼠體重變化、存活率、心率及心電圖的改變顯示,ADOX給藥組與DOX給藥組相比,可以減輕大鼠的心臟損害,減少副作用。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R96
【目錄】：

下載全文 更多同類文獻(xiàn)

CAJ全文下載

(如何獲取全文？ 歡迎：購(gòu)買知網(wǎng)充值卡、在線充值、在線咨詢)

CAJViewer閱讀器支持CAJ、PDF文件格式

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 周彤,陸洪俊;蒽環(huán)類藥物心臟毒性的監(jiān)測(cè)及研究進(jìn)展[J];蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2004年04期

2 陳同辛,林梓,周昕,伍鋼,沈蕾,應(yīng)大明;紅霉素及細(xì)胞因子逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞耐藥性的研究[J];白血病;1997年04期

3 潘樹礦;陳偉;;多藥耐藥糖蛋白p-糖蛋白研究進(jìn)展[J];淮海醫(yī)藥;2010年06期

4 高向陽,林碧潤(rùn),姚汝華,謝雙大,沈會(huì)芳,江學(xué)斌;新抗生素萬隆霉素對(duì)黃瓜疫病菌抑菌形態(tài)學(xué)研究[J];華南農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào);2004年04期

5 仇笳熙;卿晨;;腫瘤多藥耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展[J];中國(guó)民族民間醫(yī)藥;2010年05期

6 甄林林,武正炎,范萍,查小明,王萱儀;人乳腺癌裸鼠移植模型的建立[J];南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2001年06期

7 靳君華;楊成旺;孟興凱;烏新林;;腫瘤多藥耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展[J];內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2007年03期

8 錢曉萍,劉寶瑞;腫瘤多藥耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展[J];腫瘤防治雜志;2004年04期

9 俞淑文;張寧;邱麗筠;崔慧斐;王鳳山;;蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟毒性研究進(jìn)展[J];齊魯藥事;2010年12期

10 桂賢,劉會(huì)敏;腫瘤多藥耐藥發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展[J];上海醫(yī)學(xué);2005年02期

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前2條

1 高寧;博寧霉素抗腫瘤和抗人乳頭瘤病毒作用機(jī)制的研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2011年

2 李純蓮;藥物設(shè)計(jì)中分子對(duì)接優(yōu)化設(shè)計(jì)的算法和軟件研究[D];大連理工大學(xué);2004年

【共引文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 牛青霞;周艷春;許燕璇;謝燕飛;陳少英;鄭曉璇;;B16黑色素瘤皮內(nèi)移植瘤模型的建立[J];癌變.畸變.突變;2009年03期

2 劉可越;劉海軍;曲偉紅;鄒恒;陳劍;韓立坤;張鐵軍;;粟米草中抑制TNF-α活性成分的虛擬篩選研究[J];安徽農(nóng)業(yè)科學(xué);2009年18期

3 袁孝兵;大鼠胃癌前病變模型的研究進(jìn)展[J];安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2004年05期

4 程章;聶湘平;王芳;李凱彬;;阿部鯔(魚叚)(魚虎)P-gp蛋白編碼區(qū)基因克隆與分析[J];安全與環(huán)境學(xué)報(bào);2009年01期

5 陳曦;王希誠(chéng);;一種改進(jìn)的多種群遺傳算法[J];遼寧科技大學(xué)學(xué)報(bào);2009年02期

6 俞遠(yuǎn)京,蘇志杰,丁志剛,周智君,馬亞東;封閉群東方田鼠的病理學(xué)特征觀察[J];動(dòng)物學(xué)雜志;2003年02期

7 李順來;王存鐸;李秀艷;杜洪光;;一類雙氯芬酸類似物環(huán)氧合酶抑制劑作用模式的理論研究[J];北京化工大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2011年01期

8 秦濤;馬翠翠;;從小分子藥物中探求藥物研發(fā)新思路[J];北京聯(lián)合大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2011年03期

9 張玉紅;柴巍中;趙鍵雄;;扶正抑瘤湯對(duì)腫瘤細(xì)胞端粒酶活性及血液流變學(xué)影響的研究[J];北京師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2008年03期

10 王占黎;;開展計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)教學(xué)的思考[J];包頭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2012年02期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 仝建波;王平;車挺;陳洋;徐夏夢(mèng);;基于虛擬蛋白質(zhì)受體原子探針的分子表面隨機(jī)采樣法研究抗艾滋病藥物QSAR[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第28屆學(xué)術(shù)年會(huì)第14分會(huì)場(chǎng)摘要集[C];2012年

2 莊緒靜;曹雅忠;李克斌;尹姣;;同源建模和分子對(duì)接方法的應(yīng)用與發(fā)展[A];植�？萍紕�(chuàng)新與病蟲防控專業(yè)化——中國(guó)植物保護(hù)學(xué)會(huì)2011年學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2011年

3 蔡年生;;近年抗生素(微生物藥物)研究開發(fā)進(jìn)展[A];2009年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第九屆中國(guó)藥師周論文集[C];2009年

4 蔡年生;;近年抗生素(微生物藥物)研究開發(fā)進(jìn)展[A];2009年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第九屆中國(guó)藥師周報(bào)告集[C];2009年

5 蔡年生;;近年抗生素(微生物藥物)研究開發(fā)進(jìn)展[A];2010年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第十屆中國(guó)藥師周論文集[C];2010年

6 李正夫;郭權(quán);王希誠(chéng);;新藥研發(fā)網(wǎng)格下的一種藥物分子對(duì)接并行程序[A];計(jì)算機(jī)技術(shù)與應(yīng)用進(jìn)展·2007——全國(guó)第18屆計(jì)算機(jī)技術(shù)與應(yīng)用（CACIS）學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2007年

7 向麗;金先慶;羅慶;;P-gp、MRP1、LRP、Topo-Ⅱ和GST-π在兒童腫瘤的表達(dá)及臨床意義研究[A];第四屆中國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)暨第五屆海峽兩岸腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議教育集[C];2006年

8 朱寶英;黃靜;王永林;方翼;;P-糖蛋白及腫瘤多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)[A];第十二次全國(guó)臨床藥理學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議會(huì)議論文集[C];2010年

9 朱艷琴;劉粉霞;徐玉芳;;苦參素誘導(dǎo)人胃癌MGC-803細(xì)胞凋亡的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)第二屆中醫(yī)方證基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2008年

10 許美鳳;王蘋;;關(guān)于乳腺癌實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的探討[A];第十一屆全國(guó)中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合乳腺病學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2009年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 魏洪源;原子分子在δ-Pu上的吸附、離解與擴(kuò)散過程研究[D];中國(guó)工程物理研究院;2010年

2 朱蓓蓓;溴化鋰水溶液微觀特性的分子動(dòng)力學(xué)研究[D];大連海事大學(xué);2010年

3 徐濤;基于分子模擬的脂肪酶LipK107結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系研究及理性設(shè)計(jì)[D];華東理工大學(xué);2011年

4 沈杰;藥物ADMET理論預(yù)測(cè)方法開發(fā)和靶向雌激素受體的藥物設(shè)計(jì)研究[D];華東理工大學(xué);2011年

5 王明華;分子模擬輔助研究氨芐青霉素殘留快速檢測(cè)免疫傳感器的特異性[D];浙江大學(xué);2011年

6 劉雅琴;整合素抑制劑RGD環(huán)肽的合成、篩選及其生物活性研究[D];浙江大學(xué);2009年

7 林源吉;K562及其耐藥株K562/A02細(xì)胞膜蛋白與耐藥機(jī)理的研究[D];浙江大學(xué);2010年

8 馬冠華;煙草內(nèi)生細(xì)菌Itb57生物學(xué)性狀及其對(duì)黑脛病的控制研究[D];西南大學(xué);2011年

9 杜娟;計(jì)算機(jī)輔助激酶抑制劑的分子設(shè)計(jì)和模擬[D];蘭州大學(xué);2011年

10 葉強(qiáng);附子應(yīng)用環(huán)節(jié)活性物質(zhì)變化與熱性程度虛擬評(píng)價(jià)[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2011年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 孫明月;抑瘤寧對(duì)Ec-9706荷瘤裸鼠的抗癌作用及其對(duì)cox-2及ki-67影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];鄭州大學(xué);2010年

2 徐文博;ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCG2在皮膚惡性黑素瘤中的表達(dá)及意義[D];鄭州大學(xué);2010年

3 史新奕;藥物設(shè)計(jì)中半柔性分子對(duì)接優(yōu)化算法研究[D];哈爾濱工程大學(xué);2010年

4 李紅霞;采前赤霉素、采后熱水浸泡及單果包膜單獨(dú)或結(jié)合處理對(duì)蘋果梨貯藏期間黑皮病的控制[D];甘肅農(nóng)業(yè)大學(xué);2010年

5 李科瑋;17種青藏高原植物提取物抑菌作用的篩選及苔草甲醇提取物抑菌機(jī)理的研究[D];甘肅農(nóng)業(yè)大學(xué);2010年

6 張薇;復(fù)方紅豆杉顆粒制備工藝研究[D];浙江中醫(yī)藥大學(xué);2010年

7 呂娟;柔紅霉素衍生物與ctDNA相互作用的研究[D];河南師范大學(xué);2010年

8 李煥;基于量子化學(xué)計(jì)算的藥物活性定量構(gòu)效關(guān)系研究[D];河南師范大學(xué);2010年

9 王超楠;計(jì)算機(jī)輔助流感病毒藥物神經(jīng)氨酸酶抑制劑的篩選與設(shè)計(jì)[D];河南師范大學(xué);2010年

10 孫馨;二甲基精氨酸二甲胺水解酶-1的理論研究[D];哈爾濱理工大學(xué);2010年

【二級(jí)參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 陳波,金鋒,盧香蘭,王萍萍,劉云鵬,王舒寶;PKC抑制劑對(duì)MGC803細(xì)胞中P-gp表達(dá)及耐藥性的影響[J];癌癥;2004年04期

2 鐘清木,葉韻斌,張其忠,陳強(qiáng),李潔羽,周智鋒;MDR相關(guān)蛋白在口腔鱗癌的表達(dá)及其臨床意義[J];癌癥進(jìn)展;2003年04期

3 陳寶安,周云,程堅(jiān),董穎,錢習(xí)軍,盛茗,王婷,高峰;蛋白激酶C與K562/A02細(xì)胞多藥耐藥相關(guān)性的研究[J];白血病.淋巴瘤;2005年01期

4 袁建林,王禾,王鵬飛,胡沛臻,馬福成;膀胱移行細(xì)胞癌P-糖蛋白的表達(dá)及其在腫瘤復(fù)發(fā)中的意義[J];第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2000年12期

5 白慶咸,黃高升,王哲,張曉暉;bcl-xL基因介導(dǎo)白血病細(xì)胞多藥耐藥的形成[J];第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2000年01期

6 黃楊,梁繼河,尹文,李志超,馮蕾;NO對(duì)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肺泡巨噬細(xì)胞核因子-κB活化和TNF-α的調(diào)節(jié)[J];第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2002年02期

7 吳曉慶;尖銳濕疣的治療[J];第一軍醫(yī)大學(xué)分校學(xué)報(bào);2001年01期

8 吳劍波;李新宇;鄭家潤(rùn);;人乳頭瘤病毒體外研究的技術(shù)及進(jìn)展[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).皮膚性病學(xué)分冊(cè);2005年06期

9 陳穎;逆轉(zhuǎn)MDR_1基因相關(guān)的消化系統(tǒng)腫瘤多藥耐藥[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(消化系疾病分冊(cè));2003年02期

10 吳瑞瓊,楊治華,董志偉;腫瘤耐藥基因治療研究新進(jìn)展[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(腫瘤學(xué)分冊(cè));1999年02期

【相似文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 ;新抗結(jié)核藥——異菸醯肼[J];科學(xué)通報(bào);1953年01期

2 ;合成葯物化學(xué)[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).藥學(xué)分冊(cè);1959年10期

3 В.М.Береаовокай;Л.И.Срелъчунае;И.М.Якаран;黃枕亞;劉席珍;;蝶酰L—(+)谷氨酸的合成[J];藥學(xué)進(jìn)展;1959年01期

4 何福江;;阿樸列辛(Апрессин)的合成[J];藥學(xué)進(jìn)展;1960年03期

5 Shih Chu;Jack E.Har;Henry G.Man;趙連昌;;74.8—嘌呤氮芥類化合物的合成[J];藥學(xué)進(jìn)展;1961年Z1期

6 黃枕亞;;某些2-巰基苯駢咪唑衍生物的合成[J];藥學(xué)進(jìn)展;1962年Z1期

7 周慧珠;;L-3,5,3′-三碘酪氨酸的合成[J];藥學(xué)進(jìn)展;1963年01期

8 ;用普通井水進(jìn)行敵敵畏的合成[J];人民軍醫(yī);1964年08期

9 陳福祥,吳益芝,朱應(yīng)麒,李志毅;放射病預(yù)防藥物的研究——Ⅰ.若干硫代嗎啉的巰基和氨基衍生物的合成[J];藥學(xué)學(xué)報(bào);1980年08期

10 龔雄麒;王嘉遠(yuǎn);陳鴻技;王云亭;張作恩;;~(32)P-氟膦酸酯類化合物的合成[J];軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院院刊;1980年02期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 方健美;;基于數(shù)據(jù)庫(kù)和電子表格的水文站測(cè)驗(yàn)軟件[A];2007年湖南水電科普論壇論文集[C];2007年

2 閆曉紅;趙庭棟;;新型阻燃劑—亞磷酸酯的合成[A];2009年中國(guó)阻燃學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2009年

3 張治華;魏玲統(tǒng);;一種有機(jī)雙磷酰胺的合成及其應(yīng)用試驗(yàn)[A];2009年中國(guó)阻燃學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2009年

4 李強(qiáng)林;汪秀麗;王德義;王玉忠;;新型含磷阻燃劑的合成及其對(duì)滌/棉織物后整理研究[A];2009年中國(guó)阻燃學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2009年

5 宋艷朋;王德義;林玲;林公彭;汪秀麗;王玉忠;;主鏈含磷阻燃聚乳酸的制備及其與聚乳酸共混材料的研究[A];2009年中國(guó)阻燃學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2009年

6 師同順;劉義杰;;四(對(duì)-八酰氧基)苯基卟啉的合成及其液晶行為研究[A];第三屆中國(guó)功能材料及其應(yīng)用學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];1998年

7 狄英偉;巴曉微;謝德民;王榮順;;聚烷基芴衍生物的合成及其光致發(fā)光性能的研究[A];第三屆中國(guó)功能材料及其應(yīng)用學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];1998年

8 汪多仁;;改性淀粉的開發(fā)與應(yīng)用進(jìn)展[A];'2002中國(guó)變性淀粉開發(fā)應(yīng)用技術(shù)經(jīng)濟(jì)研討會(huì)論文集[C];2002年

9 馮輝霞;王毅;張婷;趙霞;張建強(qiáng);張苗;汪軍;張義新;李小軍;;新型綠色水處理劑聚天冬氨酸的阻垢性研究[A];中國(guó)環(huán)境科學(xué)學(xué)會(huì)2009年學(xué)術(shù)年會(huì)論文集（第二卷）[C];2009年

10 陳汝芬;宋國(guó)強(qiáng);宋珊珊;程建輝;魏雨;;可控粒徑納米Fe_3O_4的光催化氧化合成[A];第五屆全國(guó)環(huán)境化學(xué)大會(huì)摘要集[C];2009年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 王韌;[N];中國(guó)化工報(bào);2002年

2 ;[N];中國(guó)證券報(bào);2002年

3 本報(bào)記者 扎木蘇 通訊員 隋玉海 烏蘭;[N];內(nèi)蒙古日?qǐng)?bào)(漢);2001年

4 陳炳生;[N];人民公安報(bào);2000年

5 阿斯鋼;[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2002年

6 閆紀(jì)東;[N];山西經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào);2008年

7 董玉龍　張德生;[N];德州日?qǐng)?bào);2009年

8 汪海　記者 王春;[N];科技日?qǐng)?bào);2009年

9 江峰;[N];中國(guó)建材報(bào);2009年

10 熊春保 瞿眾迎;[N];中國(guó)國(guó)防報(bào);2002年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 俞淑文;新型蒽環(huán)類抗腫瘤藥物ADOX的設(shè)計(jì)合成及逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2012年

2 高鑫;蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（PRMT）在RD細(xì)胞誘導(dǎo)分化中作用機(jī)制的研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2008年

3 晏麗;甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑AdOx對(duì)細(xì)胞多能性相關(guān)基因調(diào)控的研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2011年

4 胡文華;人鈣周期素結(jié)合蛋白（hCacyBP）編碼基因在胃癌細(xì)胞多藥耐藥形成中的作用[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2002年

5 趙燕秋;腫瘤耐藥的分子機(jī)制研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2002年

6 陳莉;白血病細(xì)胞多藥耐藥基因表達(dá)譜變化及其逆轉(zhuǎn)策略的研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2002年

7 林秀梅;甲基蓮心堿、紅霉素逆轉(zhuǎn)K562/A02細(xì)胞多藥耐藥機(jī)理的研究[D];中南大學(xué);2003年

8 杜靜平;PrP～C和RPL6/Taxreb107與胃癌多藥耐藥的相關(guān)性及其作用機(jī)制的研究[D];中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué);2003年

9 郭楊;肺癌多藥耐藥的分子機(jī)制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2004年

10 石毓君;重組腺病毒載體攜帶mdr1反義RNA靶向逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞多藥耐藥的實(shí)驗(yàn)研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2004年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 劉志鵬;水輪機(jī)特性曲線數(shù)據(jù)計(jì)算機(jī)一體化采集擬合與選型[D];河海大學(xué);2006年

2 王偉;基于CANBUS的現(xiàn)場(chǎng)總線控制系統(tǒng)組態(tài)軟件的研制[D];哈爾濱工業(yè)大學(xué);2006年

3 劉萬國(guó);面向生產(chǎn)過程的庫(kù)存信息管理系統(tǒng)的研究與設(shè)計(jì)[D];華南理工大學(xué);2010年

4 姚學(xué)清;人大腸癌多藥耐藥細(xì)胞株LOVO/5-FU的建立及其生物學(xué)特性的研究[D];第一軍醫(yī)大學(xué);2000年

5 胡江文;INF-γ和VPL聯(lián)合逆轉(zhuǎn)人肺癌細(xì)胞系HTB-56R耐藥性及逆轉(zhuǎn)機(jī)制的研究[D];蘇州大學(xué);2001年

6 徐曉妹;多藥耐藥基因MDR1及P-gp、C-erbB-2蛋白在乳腺癌中的表達(dá)及臨床意義[D];青島大學(xué);2002年

7 尚東浩;蛋白激酶C（PKC）與腎細(xì)胞癌多藥耐藥相關(guān)性的研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2003年

8 郝軍;MRP在非小細(xì)胞肺癌中表達(dá)和預(yù)后的研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2002年

9 于多;中草藥CD活性成分HS－1的體外抗癌活性研究[D];沈陽藥科大學(xué);2003年

10 祝建勇;多藥耐藥相關(guān)蛋白1（MRP1）在梗阻性黃疸肝組織中表達(dá)及意義的初步研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2003年

  本文關(guān)鍵詞：新型蒽環(huán)類抗腫瘤藥物ADOX的設(shè)計(jì)合成及逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥機(jī)制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：151063