本文關鍵詞： 細胞周期信號通路基因 單核苷酸多態(tài)性 肝細胞癌 遺傳易感性 病例-對照研究　出處：《廣西醫(yī)科大學》2016年碩士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：背景與目的：單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)作為第三代遺傳分子標記,具有穩(wěn)定性、廣泛性等特點,被廣泛應用于各種疾病關聯(lián)研究。細胞周期信號通路(cell cycle pathway)基因在控制細胞周期正常進行的轉換過程中起到關鍵的作用,基因的缺失或突變會使其蛋白活性改變,導致癌癥的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)細胞周期信號通路相關基因如P53,CHEK2, P21均與人類腫瘤的發(fā)生密切相關。但是目前,對細胞周期信號通路相關基因多態(tài)性與肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)遺傳易感性關系如何仍未進行深入研究。本研究旨在探討細胞周期信號通路相關的12個基因的15個SNPs位點在人群中的基因型頻率分布、基因多態(tài)性與肝細胞癌遺傳易感性之間的關系及基因-基因、基因-環(huán)境交互作用。方法：本研究首先通過生物信息學整合分析得到差異基因的SNPs,然后結合已有的文獻研究篩選出待研究的基因位點。采用以醫(yī)院為基礎的病例-對照研究方法,收集按照統(tǒng)一診斷標準診斷的肝癌新發(fā)患者為病例組,同期在醫(yī)院治療的非腫瘤患者為對照組。病例組與對照組患者來自相同地區(qū),且兩組間按性別、年齡、民族頻數(shù)匹配。采用統(tǒng)一的調查問卷收集研究對象的一般人口學資料、生活行為因素、既往病史、檢查結果等信息;收集研究對象外周靜脈血并采用酚-氯仿法提取全血基因組DNA；采用基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜(matrix-assisted laser desorption/ ionization time of flight mass spectrometry, MALDI-TOF-MS)方法對候選SNPs位點進行基因型檢測。采用SPSS16.0軟件,Haploview4.2軟件,SHEsis在線軟件(http://analysis.bio-x.cn/myAnalysis.php)進行統(tǒng)計學分析。所有統(tǒng)計檢驗均為雙側檢驗,檢驗水準為α=0.05。結果：(1)選定的功能性SNPs位點情況：共選定細胞周期信號通路相關的12個基因的15個功能性SNPs位點,分別是：MCM4基因rs2305952位點,YWHAB基因rs2425675位點,CDKN2A基因rs3088440位點,TGFB3基因rs3917148位點,RBL2基因rs3929位點,RAD21基因rs6987652位點,SMAD3基因rs11556090位點和rs8025774位點,KAT2B基因rs17006625位點和rs4858770位點,MCM7基因rs2070215位點和rs2261360位點,CDKN1A基因rs3176320位點,CDC25C基因rs3734166位點,(CHEKI基因rs515255位點。(2)一般人口學特征及危險因素分布：比較分析發(fā)現(xiàn),病例組與對照組之間在年齡、性別和民族的分布差異均無統(tǒng)計學意義(均為P0.05),但吸煙、飲酒、HBV感染和HCC家族史在兩組中病例組明顯高于對照組,兩組間的分布差異有統(tǒng)計學意義(均為P0.001)。(3)基因SNP檢測結果：共檢測樣本2327例,其中病例組1127例,對照組1200例。排除SNP分型不清楚及no call位點多的樣本,最終納入分析對象2157例,其中病例組1019例,對照組1138例。(4)等位基因型及基因型頻率分布：采用擬合優(yōu)度χ2檢驗方法計算基因型頻率分布是否符合-溫平衡。發(fā)現(xiàn)在對照組中,除位點rs3176320(P0.05)外,其余SNPs位點基因型頻率分布均符合哈-溫平衡(均為P0.05)。因此,此次研究最終分析14個SNPs位點多態(tài)性與肝癌發(fā)病風險之間的關系。(5)基因多態(tài)性與肝癌遺傳易感性關聯(lián)分析：經(jīng)多因素非條件Logistic回歸方法校正年齡、性別、民族、吸煙、飲酒、慢性HBV感染、HCC家族史后分析發(fā)現(xiàn)：①攜帶MCM4基因rs2305952位點基因型CC的個體的肝癌發(fā)病風險為基因型TT的0.22(P=0.01,OR=0.22,OR95%CI:0.08-0.63)；②與基因型CC相比,攜帶CHEK1基因rs515255位點基因型TC的個體的肝癌發(fā)病風險為其0.73(P=0.02,OR=0.73,OR95%CI:0.56-0.96)；攜帶CHEK1基因rs515255位點基因型TT的個體的肝癌發(fā)病風險為其0.67(P=0.04,OR=0.67,OR95%CI:0.46.0.97)；攜帶CHEK1基因rs515255位點等位基因T基因型(TC/TT)的個體的肝癌發(fā)病風險為其0.72(P=0.01,OR=0.72,OR95%CI：0.56-0.92)；③攜帶KAT2B基因rs17006625位點基因型GG的個體的肝癌發(fā)病風險為基因型AA的1.64倍(P=0.04,OR=I.64,OR95%CI:1.01-2.64)。(6)分層分析：以是否有HBV感染、飲酒情況、吸煙情況為分層因素進行分層分析發(fā)現(xiàn),MCM4基因rs2305952位點在HBV感染陽性、不飲酒、不吸煙人群中,其多態(tài)性與肝癌發(fā)病風險存在統(tǒng)計學關聯(lián)(均為P0.05)；CHEK1基因rs515255位點在沒有HBV感染、不飲酒人群中,其多態(tài)性與肝癌發(fā)病風險存在統(tǒng)計學關聯(lián)(均為P0.05);KAT2B rs17006625位點在沒有HBV感染人群中,其多態(tài)性與肝癌發(fā)病風險存在統(tǒng)計學關聯(lián)(P0.05)。(7)交互作用分析：SMAD3基因rs11556090位點與MCM4基因rs2305952位點、YWHAB基因rs2425675位點與RBL2基因rs3929位點、KAT2B基因rs17006625位點與CDKN2A基因rs3088440位點、TGFB3基因rs3917148位點與RAD21基因rs6987652位點、CDC25C 基因rs3734166位點與TGFB3基因rs3917148位點、KAT2B基因rs17006625位點與MCM7基因rs2070215位點之間可能存在基因-基因交互作用(均為P0.05)；SMAD3基因rs8025774位點與HBV感染之間可能存在基因-環(huán)境交互作用(均為P0.05)。(8)單體型分析：SMAD3基因單體型Crs8025774-Grs11556090在HCC病例組和對照組中的分布具有統(tǒng)計學差異(χ2=4.88,P=0.03,OR=1.18,95%CI：1.02.1-37);MCM7基因單體型Crs2261360-Grs2070215在HCC病例組和對照組中的分布具有統(tǒng)計學差異(x2=5.51,P=0.02,OR=1.17,95%CI:1.03-1.33)。結論：(1)MCM4基因rs2305952位點、CHEK1基因rs515255位點和KAT2B基因rs17006625位點多態(tài)性可能與HCC存在關聯(lián)。(2)可能存在影響HCC發(fā)病風險的基因-基因、基因-環(huán)境交互作用。(3)SMAD3基因單體型Crs8025774-Grs11556090與MCM7基因單體型Crs2261360-Grs2070215可能會增加HCC的發(fā)病風險。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：廣西醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R735.7

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本文編號：1507004