本文關(guān)鍵詞：Polycomb家族蛋白作為腫瘤異質(zhì)性分子標記物在卵巢癌復(fù)發(fā)過程中的作用及相關(guān)調(diào)控機制，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》 2013年

Polycomb家族蛋白作為腫瘤異質(zhì)性分子標記物在卵巢癌復(fù)發(fā)過程中的作用及相關(guān)調(diào)控機制

桂婷  

【摘要】：研究背景 卵巢癌是死亡率最高的婦科惡性腫瘤,復(fù)發(fā)是導(dǎo)致卵巢癌5年生存率無法提高的主要原因。近年來的研究對腫瘤是相同性質(zhì)的惡性細胞“克隆群”的傳統(tǒng)概念提出質(zhì)疑。腫瘤異質(zhì)性(Tumor heterogeneity)主要是指在腫瘤的發(fā)展過程中,腫瘤細胞不斷發(fā)生變異,腫瘤從單克隆狀態(tài)逐漸轉(zhuǎn)變成多克隆狀態(tài),不同的腫瘤細胞亞群,呈現(xiàn)出形態(tài)、抗原表達、生物學(xué)行為以及遺傳基因等方面的差異。腫瘤異質(zhì)性的出現(xiàn)使得腫瘤的個體化治療成為了必須。Polycomb家族蛋白(PcG蛋白)具有維持細胞自我更新的能力,同時還參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展,與腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和治療抵抗有著密切的關(guān)系。PcG蛋白有可能成為卵巢癌腫瘤異質(zhì)性的分子標記物。 研究目的 1.明確PcG蛋白能否成為卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌在復(fù)發(fā)過程中腫瘤異質(zhì)性的分子標記物。 2.了解PcG蛋白的表達是否卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌患者的預(yù)后相關(guān)。 3.明確PcG蛋白的表達異質(zhì)性是否會導(dǎo)致上皮性卵巢癌細胞出現(xiàn)功能異質(zhì)性。 4.探索PcG蛋白出現(xiàn)表達異質(zhì)性的相關(guān)機制,尋找復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療靶點。 研究方法 1.制作卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌原發(fā)病灶／腹腔播散病灶／淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶／復(fù)發(fā)病灶的組織芯片,并建立相應(yīng)的臨床資料信息庫。利用免疫組織化學(xué)染色的方法,檢測PcG蛋白在卵巢癌復(fù)發(fā)過程中的不同病灶的表達情況,篩選出在不同病灶表達有差異的PcG蛋白。分析差異性表達的PcG蛋白和卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌臨床病理特征的相關(guān)性,及其對復(fù)發(fā)和整體生存時間的影響。 2.通過Real Time PCR和Western Blot檢測上皮性卵巢癌細胞系中PcG蛋白的表達情況,確定PcG蛋白高表達和低表達的細胞模型。MTT法和流式細胞術(shù)檢測PcG蛋白的表達對卵巢癌細胞增殖能力和生長周期的影響。劃痕修復(fù)實驗和Transwell小室實驗檢測PcG蛋白的表達對卵巢癌細胞遷移和侵襲能力的影響。MTT法檢測PcG蛋白的表達對卵巢癌細胞對化療藥物順鉑和紫杉醇敏感性的影響。平板克隆形成實驗檢測PcG蛋白的表達對卵巢癌細胞獨立生存能力的影響。 3.利用熒光原位雜交技術(shù),檢測卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌原發(fā)病灶和復(fù)發(fā)病灶中PcG核心基因BMI1和EZH2基因擴增情況。利用miRNA芯片,比較卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌原發(fā)病灶和復(fù)發(fā)病灶miRNA表達譜差異,篩選出差異性表達的miRNAs分子,并進行靶基因預(yù)測分析。 研究結(jié)果 1.PcG蛋白的表達在卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌播散、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)過程中呈現(xiàn)動態(tài)上升的趨勢,可以作為卵巢癌腫瘤異質(zhì)性的分子標記物。PcG蛋白中,EZH2在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶、BMIl在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶、RING1在腹腔播散灶和CBX2在腹腔播散灶的蛋白高表達可以作為卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌患者復(fù)發(fā)時間的獨立預(yù)測因子；EZH2在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶、BMI1在復(fù)發(fā)灶和PHF1在復(fù)發(fā)灶的蛋白高表達可以作為卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌患者整體生存時間的獨立預(yù)測因子。 2.PcG蛋白高表達的上皮性卵巢癌細胞在增殖能力、遷移能力、侵襲能力、對化療藥物的抵抗力和獨立生存能力五個方面都強于PcG蛋白低表達細胞。 3.對于BMI1和EZH2基因,分別有13對和16對樣本在復(fù)發(fā)病灶的雜交熒光信號明顯多于原發(fā)病灶,且相應(yīng)樣本的免疫組化結(jié)果提示蛋白高表達。8個1niRNAs分子(hsa-miR-514b-5p, hsa-miR-4261, hsa-miR-298, hsa-miR-3147, hsa-miR-149*, hsa-miR-3621, hsa-miR-3676, hsa-miR-425*)在卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌原發(fā)病灶和復(fù)發(fā)病灶的表達有顯著性差異。miR-298和miR-4261可能通過轉(zhuǎn)錄因子ILF3和ZNF207調(diào)節(jié)PcG核心基因EZH2的表達。 結(jié)論 1.PcG蛋白可以作為卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌在復(fù)發(fā)過程中腫瘤異質(zhì)性的分子標記物。 2.部分PcG蛋白的表達可以作為卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌患者復(fù)發(fā)和整體生存時間的獨立預(yù)測因子。 3.PcG蛋白的表達異質(zhì)性導(dǎo)致上皮性卵巢癌細胞出現(xiàn)功能異質(zhì)性。 4.PcG蛋白的表達異質(zhì)性,可能是基因拷貝數(shù)變化和miRNA調(diào)控共同作用的結(jié)果。 5.PcG基因以及niR-298和miR-4261可能成為復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的靶點。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R737.31
【目錄】：

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