本文關(guān)鍵詞：Polycomb家族蛋白作為腫瘤異質(zhì)性分子標(biāo)記物在卵巢癌復(fù)發(fā)過程中的作用及相關(guān)調(diào)控機(jī)制，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》 2013年

Polycomb家族蛋白作為腫瘤異質(zhì)性分子標(biāo)記物在卵巢癌復(fù)發(fā)過程中的作用及相關(guān)調(diào)控機(jī)制

桂婷  

【摘要】：研究背景 卵巢癌是死亡率最高的婦科惡性腫瘤,復(fù)發(fā)是導(dǎo)致卵巢癌5年生存率無(wú)法提高的主要原因。近年來(lái)的研究對(duì)腫瘤是相同性質(zhì)的惡性細(xì)胞“克隆群”的傳統(tǒng)概念提出質(zhì)疑。腫瘤異質(zhì)性(Tumor heterogeneity)主要是指在腫瘤的發(fā)展過程中,腫瘤細(xì)胞不斷發(fā)生變異,腫瘤從單克隆狀態(tài)逐漸轉(zhuǎn)變成多克隆狀態(tài),不同的腫瘤細(xì)胞亞群,呈現(xiàn)出形態(tài)、抗原表達(dá)、生物學(xué)行為以及遺傳基因等方面的差異。腫瘤異質(zhì)性的出現(xiàn)使得腫瘤的個(gè)體化治療成為了必須。Polycomb家族蛋白(PcG蛋白)具有維持細(xì)胞自我更新的能力,同時(shí)還參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展,與腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和治療抵抗有著密切的關(guān)系。PcG蛋白有可能成為卵巢癌腫瘤異質(zhì)性的分子標(biāo)記物。 研究目的 1.明確PcG蛋白能否成為卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌在復(fù)發(fā)過程中腫瘤異質(zhì)性的分子標(biāo)記物。 2.了解PcG蛋白的表達(dá)是否卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌患者的預(yù)后相關(guān)。 3.明確PcG蛋白的表達(dá)異質(zhì)性是否會(huì)導(dǎo)致上皮性卵巢癌細(xì)胞出現(xiàn)功能異質(zhì)性。 4.探索PcG蛋白出現(xiàn)表達(dá)異質(zhì)性的相關(guān)機(jī)制,尋找復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療靶點(diǎn)。 研究方法 1.制作卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌原發(fā)病灶／腹腔播散病灶／淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶／復(fù)發(fā)病灶的組織芯片,并建立相應(yīng)的臨床資料信息庫(kù)。利用免疫組織化學(xué)染色的方法,檢測(cè)PcG蛋白在卵巢癌復(fù)發(fā)過程中的不同病灶的表達(dá)情況,篩選出在不同病灶表達(dá)有差異的PcG蛋白。分析差異性表達(dá)的PcG蛋白和卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌臨床病理特征的相關(guān)性,及其對(duì)復(fù)發(fā)和整體生存時(shí)間的影響。 2.通過Real Time PCR和Western Blot檢測(cè)上皮性卵巢癌細(xì)胞系中PcG蛋白的表達(dá)情況,確定PcG蛋白高表達(dá)和低表達(dá)的細(xì)胞模型。MTT法和流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)PcG蛋白的表達(dá)對(duì)卵巢癌細(xì)胞增殖能力和生長(zhǎng)周期的影響。劃痕修復(fù)實(shí)驗(yàn)和Transwell小室實(shí)驗(yàn)檢測(cè)PcG蛋白的表達(dá)對(duì)卵巢癌細(xì)胞遷移和侵襲能力的影響。MTT法檢測(cè)PcG蛋白的表達(dá)對(duì)卵巢癌細(xì)胞對(duì)化療藥物順鉑和紫杉醇敏感性的影響。平板克隆形成實(shí)驗(yàn)檢測(cè)PcG蛋白的表達(dá)對(duì)卵巢癌細(xì)胞獨(dú)立生存能力的影響。 3.利用熒光原位雜交技術(shù),檢測(cè)卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌原發(fā)病灶和復(fù)發(fā)病灶中PcG核心基因BMI1和EZH2基因擴(kuò)增情況。利用miRNA芯片,比較卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌原發(fā)病灶和復(fù)發(fā)病灶miRNA表達(dá)譜差異,篩選出差異性表達(dá)的miRNAs分子,并進(jìn)行靶基因預(yù)測(cè)分析。 研究結(jié)果 1.PcG蛋白的表達(dá)在卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌播散、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)過程中呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)上升的趨勢(shì),可以作為卵巢癌腫瘤異質(zhì)性的分子標(biāo)記物。PcG蛋白中,EZH2在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶、BMIl在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶、RING1在腹腔播散灶和CBX2在腹腔播散灶的蛋白高表達(dá)可以作為卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌患者復(fù)發(fā)時(shí)間的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；EZH2在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶、BMI1在復(fù)發(fā)灶和PHF1在復(fù)發(fā)灶的蛋白高表達(dá)可以作為卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌患者整體生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。 2.PcG蛋白高表達(dá)的上皮性卵巢癌細(xì)胞在增殖能力、遷移能力、侵襲能力、對(duì)化療藥物的抵抗力和獨(dú)立生存能力五個(gè)方面都強(qiáng)于PcG蛋白低表達(dá)細(xì)胞。 3.對(duì)于BMI1和EZH2基因,分別有13對(duì)和16對(duì)樣本在復(fù)發(fā)病灶的雜交熒光信號(hào)明顯多于原發(fā)病灶,且相應(yīng)樣本的免疫組化結(jié)果提示蛋白高表達(dá)。8個(gè)1niRNAs分子(hsa-miR-514b-5p, hsa-miR-4261, hsa-miR-298, hsa-miR-3147, hsa-miR-149*, hsa-miR-3621, hsa-miR-3676, hsa-miR-425*)在卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌原發(fā)病灶和復(fù)發(fā)病灶的表達(dá)有顯著性差異。miR-298和miR-4261可能通過轉(zhuǎn)錄因子ILF3和ZNF207調(diào)節(jié)PcG核心基因EZH2的表達(dá)。 結(jié)論 1.PcG蛋白可以作為卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌在復(fù)發(fā)過程中腫瘤異質(zhì)性的分子標(biāo)記物。 2.部分PcG蛋白的表達(dá)可以作為卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌患者復(fù)發(fā)和整體生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。 3.PcG蛋白的表達(dá)異質(zhì)性導(dǎo)致上皮性卵巢癌細(xì)胞出現(xiàn)功能異質(zhì)性。 4.PcG蛋白的表達(dá)異質(zhì)性,可能是基因拷貝數(shù)變化和miRNA調(diào)控共同作用的結(jié)果。 5.PcG基因以及niR-298和miR-4261可能成為復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的靶點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R737.31
【目錄】：

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【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：149843