發(fā)布時(shí)間：2018-02-06 02:25

  本文關(guān)鍵詞： 肝臟惡性腫瘤 原發(fā)性肝細(xì)胞癌 血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物 診斷模型　出處：《中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：目的：肝癌是發(fā)病率和致死率都很高的消化道惡性腫瘤,但目前該病的檢測標(biāo)志物尚無法滿足臨床需求。本課題擬評價(jià)血清學(xué)標(biāo)志物在肝癌預(yù)警、早期診斷及預(yù)后評估中的價(jià)值,采用血清學(xué)標(biāo)志物和蛋白指紋圖譜建立肝癌早期診斷和鑒別診斷數(shù)學(xué)模型,并鑒定新發(fā)現(xiàn)的肝癌多肽標(biāo)志物。方法：第一部分：基于血清標(biāo)志物的肝癌診斷模型建立及標(biāo)志物診斷價(jià)值評價(jià)。(1)采用回顧性隊(duì)列研究方法對109例肝硬化(LC)患者進(jìn)行24個(gè)月的隨訪,分析血清學(xué)標(biāo)志物水平與肝細(xì)胞癌(HCC)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。(2)檢測142例HCC,93例亞臨床肝癌(SCHCC),182例肝硬化(LC)患者血清學(xué)標(biāo)志物水平,分別建立多層感知機(jī)(MLP),徑向基函數(shù)(RBF)和判別分析(DA)早期HCC診斷模型,通過聯(lián)合多項(xiàng)血清學(xué)標(biāo)志物實(shí)現(xiàn)HCC早期診斷。(3)采用生存分析方法對36例HCC患者術(shù)后隨訪24個(gè)月,分析血清學(xué)標(biāo)志物水平與HCC術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。第二部分：MALDI-TOF MS聯(lián)合MB-WCX磁珠建立肝臟惡性腫瘤診斷模型及標(biāo)志物的鑒定。(1)收集43例肝臟惡性腫瘤和52例肝臟良性腫瘤患者血清,采用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(MALDI-TOF MS)結(jié)合弱陽離子交換磁殊(MB-WCX)技術(shù)檢測血清中的低分子量多肽,分別建立監(jiān)督神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(SNN),遺傳算法(GA)和快速分類器(QC)鑒別診斷模型,并采用50例臨床樣本進(jìn)行盲樣驗(yàn)證和評價(jià)。(2)采用qTOF Synapt G2-S串聯(lián)質(zhì)譜對篩選出的差異肽進(jìn)行鑒定,確定具有診斷價(jià)值的差異肽片段來源。結(jié)果：第一部分(1)109例LC患者共有29例發(fā)展為HCC(26.6%)。甲胎蛋白(AFP)、甲胎蛋白異質(zhì)體L3 (AFP-L3)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)三項(xiàng)指標(biāo)在發(fā)生HCC組中濃度顯著高于未發(fā)生HCC組(t值分別為-2.299,-2.384,-2.847,p值均0.05)；AFP、AFP-L3陽性為發(fā)展為HCC的潛在危險(xiǎn)因素(相對危險(xiǎn)度(RR)分別為2.41、2.26)；高爾基體蛋白73(GP73)血清水平在發(fā)展為HCC后顯著下降(t=2.212；p=0.041)。(2)三類肝癌早期診斷模型對HCC訓(xùn)練和驗(yàn)證樣本分類正確率分別如下：MLP模型為66.7%和63.6%,RBF模型為62.1%和61.4%,DA模型為61.6%和60.7%。(3)單因素分析發(fā)現(xiàn),僅有術(shù)前GP73濃度對患者術(shù)后復(fù)發(fā)具有預(yù)測價(jià)值(X2=4.695,P=0.03),COX多因素分析發(fā)現(xiàn)AFP-L3、凝血酶原時(shí)間(Pt(s))、凝血酶原活動(dòng)度(Pt(a))是患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子(風(fēng)險(xiǎn)比(HR)分別為1.003,3.465,1.137,p值均0.05)。第二部分(1)通過ClinPro Tools分析,共發(fā)現(xiàn)27個(gè)血清多肽峰在良惡性肝腫瘤患者血清中有差異表達(dá),GA,SNN,QC模型的重識(shí)別率分別為100%,89.38%,80.84%,交叉驗(yàn)證率分別為81.67%,81.11%,86.11%,盲樣驗(yàn)證準(zhǔn)確率分別為78%,84%,84%。(2)分子量為2860.34Da,2881.54Da,3155.67Da的差異肽峰被成功鑒定,它們分別是FIBA、FIBB和ITIH4片段。結(jié)論：我們通過隨訪研究證實(shí)檢測AFP、AFP-L3、GP73、ALT血清水平可對HCC發(fā)生進(jìn)行早期預(yù)警,而檢測GP73、AFP、AFP-L3、Pt(s)、Pt(a)血清水平可對HCC術(shù)后復(fù)發(fā)進(jìn)行預(yù)測；我們建立了基于血清標(biāo)志物的肝癌早期診斷模型和蛋白指紋圖譜肝癌鑒別模型,并通過串聯(lián)質(zhì)譜鑒定發(fā)現(xiàn)FIBA、FIBB、ITIH4三個(gè)血清肽可能成為新的肝癌標(biāo)志物。
[Abstract]:Objective: liver cancer incidence and mortality rate are high malignant tumor of digestive tract, but the detection of the disease markers cannot meet clinical needs. This project intends to evaluate the serological markers of liver cancer in early warning, early diagnosis and prognosis in value by serological and establishment of protein fingerprint and early diagnosis of hepatocellular carcinoma the mathematical model of differential diagnosis of hepatocellular carcinoma markers, marker polypeptide and identification of new discoveries. Methods: the first part: the establishment of liver cancer diagnosis model of serum markers and markers to evaluate the diagnostic value. (1) based on a retrospective cohort study of 109 cases of liver cirrhosis (LC) patients with 24 months of follow-up, serological analysis markers of hepatocellular carcinoma (HCC) and the relationship between risk. (2) detected 142 cases of HCC, 93 cases of subclinical hepatocellular carcinoma (SCHCC), 182 cases of liver cirrhosis (LC) patients with serological markers, were established Layer perceptron (MLP), radial basis function (RBF) and discriminant analysis (DA) model for the early diagnosis of HCC, through multiple serological markers for early diagnosis of HCC implementation. (3) using the method of survival analysis of 36 cases of HCC patients were followed up for 24 months, analysis of the relationship between serum markers of recurrence risk level and HCC after the operation. The second part: the identification of MALDI-TOF MS combined with MB-WCX beads to establish liver cancer model and diagnosis markers. (1) serum collected from 43 patients with liver cancer and 52 cases of benign liver tumors, using matrix assisted laser desorption ionization time of flight mass spectrometry (MALDI-TOF MS) with weak cation exchange (MB-WCX magneticscreening low molecular weight polypeptide) detected in serum, respectively establish the supervised neural network (SNN), genetic algorithm (GA) and fast classifier (QC) differential diagnosis model, and the 50 cases of clinical samples of blind sample validation and evaluation (2) by qTOF. Mass spectrometry to identify differentially expressed peptide tandem Synapt G2-S, to determine the diagnostic value between the peptide fragment sources. Results: the first part (1) of 109 cases of LC patients with a total of 29 patients developed HCC (26.6%). Alpha fetoprotein (AFP), alpha fetoprotein (AFP-L3), alanine L3 acid aminotransferase (ALT) three indicators in HCC group were significantly higher than non HCC group (t = -2.299, -2.384, -2.847, P 0.05); AFP, AFP-L3 positive for potential risk factors for the development of HCC (relative risk (RR) respectively; 2.41,2.26). Protein 73 (GP73) serum levels decreased significantly in the development of HCC (t=2.212; p=0.041). (2) three early diagnosis model for HCC training and testing sample classification accuracy are as follows: the MLP model was 66.7% and 63.6%, 61.4% and 62.1% for the RBF model, DA model and 60.7%. (61.6% 3) single factor analysis showed that only A preoperative GP73 concentration have predictive value for the patients after operation (X2=4.695, P=0.03), COX multi factor analysis showed that the AFP-L3, prothrombin time (Pt (s), prothrombin activity (Pt) (a)) is an independent predictor of recurrence after surgery (hazard ratio (HR) respectively for 1.003,3.465,1.137. The p value was 0.05). The second part (1) by ClinPro Tools analysis, we found 27 differentially expressed serum peptide peaks, in the serum of patients with benign and malignant hepatic tumors in GA, SNN, heavy QC model recognition rates were 100%, 89.38%, 80.84%, the cross validation rate were 81.67%, 81.11%, 86.11%. Blind sample validation accuracy were 78%, 84%, 84%. (2) with molecular weight of 2860.34Da, 2881.54Da, 3155.67Da between peptide peaks were successfully identified, they are FIBA, FIBB and ITIH4 fragment. Conclusion: our study confirmed by follow-up detection of AFP, AFP-L3, GP73, ALT levels of HCC in early stage early warning, The detection of GP73, AFP, AFP-L3, Pt (s), Pt (a) serum levels can predict the postoperative recurrence of HCC; we establish the early model and protein fingerprint identification model of liver cancer diagnosis based on serum markers of hepatocellular carcinoma, and through tandem mass spectrometry showed that FIBA, FIBB, ITIH4 three serum peptides may as a new tumor marker.

【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R735.7;R730.43

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 任本,尹立杰,陳翠萍,丁田貴,彭兆祥,胡晶,高玉偉;立體定向放射治療肝臟惡性腫瘤臨床研究[J];臨床消化病雜志;2002年04期

2 陳文斌,張瑞明;難以切除的肝臟惡性腫瘤的治療現(xiàn)狀[J];肝臟;2003年04期

3 高金霞;;原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的超聲診斷[J];臨床醫(yī)學(xué);2012年09期

4 岳茂興,王祖良,暢堅(jiān),李學(xué)彪,李成林,張連春,陳昌偉,崔彥;聯(lián)合治療中晚期肝臟惡性腫瘤146例的臨床研究[J];普外臨床;1997年02期

5 彭玉梅;;小兒肝臟惡性腫瘤的臨床與病理分析[J];中國保健營養(yǎng);2013年02期

6 孫曉毅,袁繼炎,陳孝平;小兒肝臟惡性腫瘤的診斷和治療[J];肝膽外科雜志;2000年03期

7 裴永泉,李森;肝臟血管平滑肌脂肪瘤的臨床特點(diǎn)(附4例報(bào)告)[J];中國現(xiàn)代普通外科進(jìn)展;2000年02期

8 肖現(xiàn)民,高解春,董巋然;小兒原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的外科治療[J];外科理論與實(shí)踐;2000年04期

9 高解春;小兒肝臟惡性腫瘤的病因研究與治療進(jìn)展[J];肝膽外科雜志;2001年04期

10 李小明,陳敏山,梁惠宏;經(jīng)皮肝穿刺射頻治療在肝臟惡性腫瘤中的地位和應(yīng)用[J];贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2002年05期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 許若才;何凱;李建良;余智淵;胡炳強(qiáng);劉寒春;孔軼;馬國安;周雅妮;李科;;多彈頭射頻治療肝臟惡性腫瘤65例臨床觀察[A];中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)第六次會(huì)員代表大會(huì)暨學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要匯編[C];2004年

2 陳敏華;劉吉斌;嚴(yán)昆;武金玉;霍苓;楊仁杰;張曉鵬;黃信孚;;超聲引導(dǎo)射頻治療肝臟惡性腫瘤的研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第六次全國超聲醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2001年

3 鄭樹森;吳健;黃東勝;王偉林;梁延波;沈巖;張珉;徐驍;;肝臟移植在治療肝臟惡性腫瘤中的作用[A];第八屆全國肝癌學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2001年

4 許若才;何凱;李建良;余智淵;胡炳強(qiáng);劉寒春;孔軼;馬國安;周雅妮;李科;;多彈頭射頻治療肝臟惡性腫瘤65例臨床觀察[A];第一屆中國腫瘤靶向治療技術(shù)大會(huì)論文集[C];2003年

5 楊洪文;馬黎明;陳翼;洪愉;趙繼華;;~(11)C-蛋氨酸正電子顯像對肝臟惡性腫瘤的評價(jià)[A];首屆全國分子核醫(yī)學(xué)暨分子影像學(xué)學(xué)術(shù)交流會(huì)資料匯編[C];2006年

6 楊洪文;馬黎明;陳翼;洪愉;趙繼華;;~(11)C-蛋氨酸正電子顯像對肝臟惡性腫瘤的評價(jià)[A];第三屆全國核素顯像暨核素治療學(xué)術(shù)交流會(huì)論文匯編[C];2006年

7 朱光宇;;聯(lián)合應(yīng)用沙培林碘化油乳劑及促凝血藥物治療肝臟惡性腫瘤[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十三屆全國放射學(xué)大會(huì)論文匯編（下冊）[C];2006年

8 劉明之;鐘軍;羅志強(qiáng);羅輝;;肝臟惡性腫瘤立體定向放射治療的臨床分析[A];第四屆中國腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)暨第五屆海峽兩岸腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2006年

9 李世巖;徐海珊;徐柯;許立龍;壽金朵;呂江紅;趙博文;;超聲造影對肝臟惡性腫瘤高危人群的應(yīng)用價(jià)值[A];2012年浙江省超聲醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2012年

10 胡建群;葉新華;范伯強(qiáng);林紅軍;汪惠寧;彭小靜;苗毅;郭峰;范欽和;余同福;張偉民;;超聲造影在肝臟惡性腫瘤射頻或微波治療后近期療效應(yīng)用評價(jià)[A];中國超聲醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)第七屆全國腹部超聲學(xué)術(shù)會(huì)議學(xué)術(shù)論文匯編[C];2007年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前2條

1 陳漢橋;定向放射治肝臟惡性腫瘤[N];健康報(bào);2003年

2 陳漢橋;SRT對肝癌的有效率為90.2%[N];中國醫(yī)藥報(bào);2003年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前5條

1 丁志文;RMP在肝臟惡性腫瘤中對自噬的調(diào)節(jié)及治療應(yīng)用[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2015年

2 李波;新型血清肝臟腫瘤標(biāo)志物研究及肝癌診斷模型建立[D];中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2016年

3 林浩銘;干細(xì)胞移植在肝臟惡性腫瘤治療中的實(shí)驗(yàn)研究[D];四川大學(xué);2005年

4 黃麗萍;肝臟惡性腫瘤的超聲造影表現(xiàn)以及與MVD、VEGF表達(dá)的相關(guān)性研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2007年

5 劉士辰;經(jīng)皮局部隔離肝臟灌注化療合并血液灌流的實(shí)驗(yàn)研究[D];中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué);2002年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 簡乾洪;雷替曲塞在TACE治療肝臟惡性腫瘤中的療效及安全性分析[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2016年

2 張東方;磁共振彌散加權(quán)成像在肝臟惡性腫瘤診斷中的應(yīng)用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2010年

3 吳堅(jiān);肝臟惡性腫瘤、離體心臟氫質(zhì)子磁共振波譜的初步研究[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2006年

4 羅斌;腹腔鏡肝切除治療肝臟惡性腫瘤的臨床研究[D];浙江大學(xué);2008年

5 鹿化偉;C臂CT在肝臟惡性腫瘤經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)中應(yīng)用研究[D];泰山醫(yī)學(xué)院;2012年

6 呂杰敏;腹腔鏡左半肝切除和開腹左半肝切除術(shù)治療肝臟惡性腫瘤的比較[D];浙江大學(xué);2013年

7 張海文;肝臟惡性腫瘤患者微波消融治療后淋巴細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子變化的臨床研究[D];青島大學(xué);2015年

8 吳慧穎;實(shí)時(shí)灰階超聲造影和增強(qiáng)CT診斷肝臟惡性腫瘤的比較研究[D];吉林大學(xué);2007年

9 暢智慧;早期PET/CT在肝臟惡性腫瘤射頻消融術(shù)后的臨床應(yīng)用價(jià)值[D];中國醫(yī)科大學(xué);2009年

10 張曉蕾;氬氦刀聯(lián)合中藥治療肝臟惡性腫瘤的療效觀察[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2005年

，

本文編號：1493350