天堂国产午夜亚洲专区-少妇人妻综合久久蜜臀-国产成人户外露出视频在线-国产91传媒一区二区三区

二甲雙胍調(diào)節(jié)腦膠質(zhì)瘤周圍腦水腫的機制研究

發(fā)布時間:2018-02-02 14:06

  本文關(guān)鍵詞: 腦膠質(zhì)瘤 腦水腫 二甲雙胍 血腦屏障 水通道蛋白-4 出處:《吉林大學(xué)》2016年博士論文 論文類型:學(xué)位論文


【摘要】:研究背景和目的:顱內(nèi)腫瘤是神經(jīng)科臨床工作中非常常見的一類疾病。在所有的腦腫瘤中,原發(fā)性腦膠質(zhì)瘤占到75-80%,是最常見的惡性腦腫瘤。腦膠質(zhì)瘤導(dǎo)致的腦水腫可以造成腦組織的壓迫損傷,引起顱內(nèi)壓增高,最終導(dǎo)致腦缺血、腦疝、和死亡等嚴重后果。早在20世紀60年代就開始有各種研究嘗試運用藥物減輕消除腦水腫,如糖皮質(zhì)激素等,其作用機理及各種藥物副作用也逐漸被臨床認識到。因此,我們想找到一種對消除腦水腫作用更強,同時更加安全的藥物,從而能降低腦膠質(zhì)瘤患者病死率、致殘率,并改善患者預(yù)后。腦水腫大致可分為四類,分別是血管源性腦水腫、細胞性腦水腫、滲透壓性腦水腫和腦積水性腦水腫。由腦腫瘤直接導(dǎo)致的腦水腫類型主要涉及前兩類。血管源性腦水腫的發(fā)生機制主要是腫瘤具有占位效應(yīng),對瘤周腦組織具有壓迫作用,導(dǎo)致血腦屏障(Blood Brain Barrier,BBB)受損、破壞,毛細血管通透性增加,水分滲出增多,水分積存于血管周圍及細胞間隙所致。同時由于蛋白類物質(zhì)的滲漏,細胞外液滲透壓升高,增加水分的滲出,從而加重腦水腫程度。腦腫瘤導(dǎo)致的細胞性腦水腫則是由于腦腫瘤壓迫腦組織,導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧,神經(jīng)細胞膜功能障礙,線粒體三磷酸腺苷(ATP)生成減少,神經(jīng)細胞膜的鈉-鉀ATP酶、鈣-鎂ATP酶等活性降低,細胞內(nèi)外的鈉、鉀、鈣、鎂離子交換障礙,出現(xiàn)細胞內(nèi)高鈉,細胞間隙液高鉀的反常現(xiàn)象。同時出現(xiàn)細胞內(nèi)鈣超載,從而出現(xiàn)神經(jīng)細胞腫脹,細胞內(nèi)水腫。此兩種類型的腦水腫常常共存并相互演變,形成惡性循環(huán)。在正常生理情況下,血管內(nèi)皮細胞及之間的緊密連接是血腦屏障的重要組成部分。緊密連接分子,如緊密連接蛋白3,緊密連接蛋白5和緊密連接蛋白12,以及其它的跨膜蛋白,如occludin等在內(nèi)皮細胞相互連接方面起到至關(guān)重要的作用。完整的血腦屏障可以阻止血管內(nèi)的液體大量進入腦組織。而腦腫瘤發(fā)生后,由于腫瘤快速生長,壓迫周圍正常腦組織,造成局部缺血缺氧,導(dǎo)致腫瘤周圍細胞性水腫的同時,也對周圍完整的血腦屏障造成結(jié)構(gòu)性破壞。有研究表明,腦膠質(zhì)瘤可以通過釋放大量的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)造成血管內(nèi)皮的緊密連接分子表達異常、出現(xiàn)缺陷,從而導(dǎo)致液體從血管內(nèi)滲漏,形成腦水腫。此外,水通道蛋白AQP4在腦腫瘤導(dǎo)致的細胞性水腫的形成過程中扮演重要角色。生理情況下水通道蛋白AQP4在血管周圍的星形膠質(zhì)細胞足突密集表達。而在腦膠質(zhì)瘤組織中,AQP4正常的表達定位不復(fù)存在,而是在細胞膜上廣泛分散性表達。AQP4的表達上調(diào)可以增加神經(jīng)膠質(zhì)細胞的透水性,與腦水腫形成的程度高度相關(guān)。二甲雙胍是一種臨床常用的治療2型糖尿病的降糖藥物,藥性穩(wěn)定,副作用較少。大量研究證據(jù)表明,二甲雙胍除具有降低血糖的作用以外,對血管壁的通透性也具有調(diào)節(jié)作用。此外,近年來的研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在體外可以通過調(diào)控水通道蛋白AQP4的表達水平影響星形膠質(zhì)細胞的透水性。因此,本課題的研究目標是分別通過體外培養(yǎng)內(nèi)皮細胞和體內(nèi)腦膠質(zhì)瘤動物模型的兩種方式,評估二甲雙胍對腦膠質(zhì)瘤周圍水腫形成的影響,并進一步探討其可能的機制。方法:為了研究二甲雙胍對血管源性腦水腫的調(diào)節(jié)機制,本實驗首先運用體外培養(yǎng)的b End3單層內(nèi)皮細胞,建立了體外血腦屏障模型。通過測量b End3單層內(nèi)皮細胞的電阻值,評價二甲雙胍對缺氧以及VEGF孵育造成的內(nèi)皮細胞通透性改變的作用。同時,通過免疫印跡法,觀察緊密連接蛋白,如Occluding,Claudin-5,ZO-1和ZO-2在b End3細胞中的表達水平的變化。為了研究二甲雙胍對細胞性腦水腫的調(diào)節(jié)機制,我們建立了星形膠質(zhì)細胞的體外培養(yǎng),并進一步觀察二甲雙胍對星形膠質(zhì)細胞中的AMPK的激活,NF-κB和AQP4表達的調(diào)節(jié)作用。最后,通過建立腦膠質(zhì)瘤水腫的體內(nèi)動物模型,觀察在大鼠體內(nèi)二甲雙胍對腦膠質(zhì)瘤造成的血管通透性改變的作用,以及對腦膠質(zhì)瘤周圍組織中AQP4表達的影響,初步評價二甲雙胍對腦膠質(zhì)瘤導(dǎo)致的腦水腫的作用。結(jié)果:經(jīng)測定,本實驗中培養(yǎng)的b End3細胞模型的電阻值為(341±36)Ω.cm2,所以本實驗中的細胞模型符合體外研究血腦屏障通透性的標準要求。通過缺氧以及VEGF孵育的方法,我們發(fā)現(xiàn),二甲雙胍可以減輕缺氧或者VEGF孵育造成的內(nèi)皮細胞通透性增加。進一步的實驗發(fā)現(xiàn),缺氧或者VEGF孵育可以降低緊密連接蛋白,如Occluding,Claudin-5,ZO-1和ZO-2在b End3細胞模型中的表達水平。然而,0.5 m M的二甲雙胍可以使其表達正;。因此,我們的實驗結(jié)果表明,二甲雙胍可能通過增加緊密連接蛋白的表達水平,減輕由于缺氧或者VEGF的暴露造成的內(nèi)皮細胞通透性的升高。腦膠質(zhì)瘤在生長的過程中,能夠分泌大量VEGF以及造成局部缺氧的環(huán)境,破壞血腦屏障,誘發(fā)血管源性腦水腫。因此,我們的實驗結(jié)果預(yù)示,二甲雙胍可以對抗腦膠質(zhì)瘤生長造成的血管源性腦水腫。然而,腦膠質(zhì)瘤生長還可能造成細胞性腦水腫,我們的實驗進一步闡明了二甲雙胍的藥理作用還包括對星形膠質(zhì)細胞的AQP4蛋白表達的調(diào)節(jié)作用。該調(diào)節(jié)作用可能是通過激活A(yù)MPK,從而抑制NF-κB的活性,來降低VEGF誘導(dǎo)的AQP4的表達上調(diào)。由于AQP4的表達量與細胞性腦水腫的形成呈正性相關(guān),因此我們的實驗結(jié)果預(yù)示,二甲雙胍可能減輕腦膠質(zhì)瘤造成的細胞性腦水腫。最后,我們建立了腦膠質(zhì)瘤水腫的體內(nèi)動物模型,發(fā)現(xiàn)在大鼠體內(nèi)二甲雙胍可以降低C6腦膠質(zhì)瘤造成的血管通透性增加,下調(diào)膠質(zhì)瘤周圍組織中的AQP4的表達,從而降低腦組織中的液體量,抑制或減輕腦水腫的發(fā)生。結(jié)論:本課題通過體外細胞模型實驗和在體動物模型實驗發(fā)現(xiàn)驗證了二甲雙胍可以同時減輕血管源性腦水腫和細胞性腦水腫。這預(yù)示著二甲雙胍可以對抗腦膠質(zhì)瘤瘤周水腫的形成。對臨床上治療腦膠質(zhì)瘤可能具有積極的意義。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】:吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】:博士
【學(xué)位授予年份】:2016
【分類號】:R739.41

【相似文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 成杰;蔡明江;賈永莉;尹照華;;二甲雙胍的應(yīng)用現(xiàn)狀調(diào)查[J];實用糖尿病雜志;2005年06期

2 潘明政;;二甲雙胍傷腎嗎[J];醫(yī)藥與保健;2008年11期

3 衡先培;;二甲雙胍的臨床應(yīng)用[J];中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥;2006年02期

4 H.Mehnert,邵丙揚;二甲雙胍在糖尿病治療中的地位[J];The Chinese-German Journal of Clinical Oncology;1999年02期

5 王煜;;二甲雙胍的臨床應(yīng)用療效評析[J];藥品評價;2012年10期

6 伍曉玲,梁常禧,羅碧云;諾和靈與甲雙胍強化治療2型糖尿病22例效果觀察及護理[J];右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報;2002年04期

7 陳凌;二甲雙胍的臨床應(yīng)用體會[J];山東醫(yī)藥;1994年06期

8 趙紅玲;張雪坤;;二甲雙胍的降糖外作用研究進展[J];醫(yī)學(xué)理論與實踐;2011年16期

9 ;古老的藥物 嶄新的應(yīng)用[J];科技傳播;2011年17期

10 鄭媛媛;;甲雙胍通過改變微生物葉酸和甲硫氨酸的代謝延緩秀麗隱桿線蟲的衰老[J];中國病理生理雜志;2013年10期

相關(guān)會議論文 前10條

1 侯沃霖;張丹丹;劉芳;陸蔚;殷峻;李鳴;盧逢娣;包玉倩;賈偉平;;二甲雙胍可降低女性2型糖尿病患者的血清CA125水平[A];中華醫(yī)學(xué)會第十二次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2013年

2 朱云云;馮怡;沈嵐;王彬;阮克峰;從文娟;;二甲雙胍預(yù)防2型糖尿病的尿液代謝組學(xué)研究[A];2012年中國藥學(xué)大會暨第十二屆中國藥師周論文集[C];2012年

3 安慧杰;魏蕊;楊進;王廣;洪天配;;二甲雙胍促進血管內(nèi)皮一氧化氮合酶復(fù)偶聯(lián)的作用及其機制[A];中華醫(yī)學(xué)會第十二次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2013年

4 杜云波;趙英萍;;二甲雙胍致糖尿病乳酸性酸中毒12例的臨床分析[A];中國病理生理學(xué)會危重病醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會第八屆全國大會暨中華呼吸病學(xué)會呼吸生理和重癥監(jiān)護學(xué)組年會論文集[C];2008年

5 郭力;李顯筑;王梅;;二甲雙胍對糖尿病患者心血管危險因素的影響及其機理探討[A];中華醫(yī)學(xué)會第六次全國內(nèi)分泌學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2001年

6 張丹丹;劉芳;唐峻嶺;鄭泰山;陸慧娟;謝君;盧逢娣;包玉倩;賈偉平;;2型糖尿病患者血清CA199水平的性別差異及二甲雙胍對其影響[A];中華醫(yī)學(xué)會第十二次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2013年

7 吳加華;周嘉強;;二甲雙胍對葡萄糖-6-磷酸酶基因表達的抑制作用及其機制[A];2013年(第三屆)中國藥物毒理學(xué)年會暨藥物非臨床安全性評價研究論壇論文摘要[C];2013年

8 吳加華;周嘉強;;二甲雙胍對葡萄糖-6-磷酸酶基因表達的抑制作用及其機制[A];中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志(2013年6月第27卷第3期)[C];2013年

9 王述進;;二甲雙胍對2型糖尿病患者血清c反應(yīng)蛋白水平的影響[A];全國首屆代謝綜合征的基礎(chǔ)與臨床專題學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2004年

10 安慧杰;劉金波;柯靜;王廣;洪天配;;二甲雙胍逆轉(zhuǎn)波動性高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞功能失調(diào)的機制研究[A];中華醫(yī)學(xué)會第十一次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2012年

相關(guān)重要報紙文章 前10條

1 秦家珍;服二甲雙胍監(jiān)測腎功能[N];醫(yī)藥養(yǎng)生保健報;2007年

2 健康時報實習(xí)記者 井超;緩釋降糖藥別掰開吃[N];健康時報;2009年

3 錢榮立;二甲雙胍不是減肥藥[N];健康報;2003年

4 王欣;二甲雙胍的臨床新用[N];醫(yī)藥養(yǎng)生保健報;2006年

5 彥珉;二甲雙胍的“后現(xiàn)代生活”[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2008年

6 徐述湘;50年應(yīng)用 二甲雙胍成為降糖經(jīng)典藥物[N];中國醫(yī)藥報;2008年

7 章潮忠 袁克儉;“老當益壯”的二甲雙胍[N];健康報;2006年

8 韓詠霞;五種情況慎用二甲雙胍[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2008年

9 裘影萍;特殊人群慎服二甲雙胍[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2009年

10 健康時報記者 戴志悅;服二甲雙胍別喝酸奶[N];健康時報;2009年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 姚新明;二甲雙胍對糖尿病腎臟疾病的保護作用及機制探討[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2014年

2 許國順;二甲雙胍對造血免疫系統(tǒng)輻射損傷防護作用及分子機制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

3 汪莉;二甲雙胍對奧氮平致精神分裂癥體重增加者肝臟脂肪含量的影響[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2015年

4 劉瑛;二甲雙胍通過mTOR信號通路對Hacat角質(zhì)形成細胞增殖的影響[D];山東大學(xué);2015年

5 趙彬;二甲雙胍調(diào)節(jié)腦膠質(zhì)瘤周圍腦水腫的機制研究[D];吉林大學(xué);2016年

6 張艷飛;二甲雙胍對2型糖尿病合并結(jié)直腸癌患者預(yù)后的影響及其機制[D];南方醫(yī)科大學(xué);2013年

7 張濤;二甲雙胍對膀胱癌的抑制作用及其機制研究[D];山東大學(xué);2014年

8 李偉寧;二甲雙胍對HaCaT細胞增殖信號通路及豚鼠耳銀屑病模型影響研究[D];山東大學(xué);2014年

9 黃為;二甲雙胍對膽管癌細胞株RBE的作用及其機制研究[D];中南大學(xué);2012年

10 肖行遠;二甲雙胍通過抑制IGF-1軸下調(diào)良性前列腺上皮細胞生長活性的研究[D];華中科技大學(xué);2012年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 許斌斌;二甲雙胍、塞來昔布對小鼠結(jié)直腸腫瘤預(yù)防作用的研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

2 王槐文;二甲雙胍聯(lián)合放療誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細胞凋亡的分子機制研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

3 劉佳;二甲雙胍對糖尿病大鼠的骨保護作用與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的關(guān)系[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

4 王靜璐;二甲雙胍通過調(diào)節(jié)EGFR信號通路抑制子宮內(nèi)膜癌細胞增殖的研究[D];鄭州大學(xué);2015年

5 史明星;二甲雙胍對子宮內(nèi)膜癌細胞系脂聯(lián)素表達的影響[D];鄭州大學(xué);2015年

6 彭錚;二甲雙胍通過p38MAPK信號通路抑制ERCC1基因逆轉(zhuǎn)卵巢癌細胞的順鉑耐藥性[D];鄭州大學(xué);2015年

7 王濤;二甲雙胍對人食管癌細胞系KYSE450增殖和凋亡的影響及其機制[D];鄭州大學(xué);2015年

8 馬彥榮;基于Octs和Mate1分別探究阿替洛爾和美托洛爾對大鼠二甲雙胍藥動學(xué)的影響[D];蘭州大學(xué);2015年

9 孟祥麗;二甲雙胍增加食管鱗癌對順鉑化療敏感性的機制研究[D];新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院;2015年

10 丁躍;二甲雙胍對人網(wǎng)膜脂肪細胞中v-SNAREs家族表達的影響[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

,

本文編號:1484700

資料下載
論文發(fā)表

本文鏈接:http://sikaile.net/yixuelunwen/zlx/1484700.html


Copyright(c)文論論文網(wǎng)All Rights Reserved | 網(wǎng)站地圖 |

版權(quán)申明:資料由用戶951f6***提供,本站僅收錄摘要或目錄,作者需要刪除請E-mail郵箱bigeng88@qq.com
亚洲天堂精品一区二区| 日本本亚洲三级在线播放| 色婷婷丁香激情五月天| 最近的中文字幕一区二区| 免费亚洲黄色在线观看| 又色又爽又黄的三级视频| 天海翼高清二区三区在线| 日韩一区二区三区嘿嘿| 中日韩美一级特黄大片| 亚洲专区中文字幕在线| 九九热这里只有精品哦| 国产成人精品国产成人亚洲 | 亚洲熟女国产熟女二区三区| 亚洲精品黄色片中文字幕| 亚洲最新中文字幕一区| 欧美日韩国产成人高潮| 日韩18一区二区三区| 日本高清一区免费不卡| 日韩毛片视频免费观看| 日韩欧美91在线视频| 国产日韩欧美在线播放| 国产精品久久久久久久久久久痴汉| 国产精品香蕉在线的人| 国产午夜精品亚洲精品国产| 欧美日韩国产自拍亚洲| 国产精欧美一区二区三区久久| 性感少妇无套内射在线视频| 亚洲精品高清国产一线久久| 欧美激情区一区二区三区| 内用黄老外示儒术出处| 美女激情免费在线观看| 日韩不卡一区二区视频| 日韩人妻欧美一区二区久久| 欧美一区二区日韩一区二区| 国产欧美一区二区三区精品视| 亚洲国产精品av在线观看| 国自产拍偷拍福利精品图片| 人妻久久这里只有精品| 99精品国产一区二区青青| 99精品人妻少妇一区二区人人妻| 日本精品免费在线观看|