本文關(guān)鍵詞： 益氣除痰方 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 血清輕鏈 凋亡 信號(hào)通路　出處：《廣州中醫(yī)藥大學(xué)》2016年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：目的：評(píng)價(jià)益氣除痰方聯(lián)合化療一線(xiàn)治療DLBCL的療效,并對(duì)DLBCL患者進(jìn)行血清輕鏈(sTLC)檢測(cè),一方面驗(yàn)證sTLC水平在DLBCL中的療效預(yù)測(cè)和預(yù)后價(jià)值,另一方面觀察益氣除痰方對(duì)sTLC水平變化的影響。觀察益氣除痰方對(duì)于DLBCL的體外、體內(nèi)抑瘤活性及機(jī)制,并初步探討益氣除痰方對(duì)KT/mTOR信號(hào)通路的調(diào)控作用。方法：入組廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院及中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2014年3月至2015年5月期間確診并行一線(xiàn)化療的DLBCL病例共46例。廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治患者接受益氣除痰方聯(lián)合CHOP±R方案治療(試驗(yàn)組)。中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治患者僅接受CHOP±R方案治療(對(duì)照組)。收集上述46例DLBCL患者在化療前、1程化療后、2程化療后、3程化療后及4程化療后共5次血標(biāo)本,采用散射比濁法測(cè)定血清sTLC(κ或λ)、IgG、IgA、IgM。通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理比較兩組之間治療效果及血清學(xué)指標(biāo)變化的差異,并分析血清學(xué)指標(biāo)與預(yù)后的關(guān)系。將人DLBCL淋巴瘤細(xì)胞株OCI-1y10和SUDHL-6細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)傳代,CCK-8法觀察益氣除痰方對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用,流式細(xì)胞(Annexin V-FITC/PI)染色檢測(cè)益氣除痰方誘導(dǎo)DLBCL細(xì)胞凋亡的能力。Western blot法檢測(cè)益氣除痰方對(duì)DLBCL細(xì)胞株AKT及pAKT、pS6、pPRAS40及pGSK表達(dá)的影響。構(gòu)建BALB/c-nu裸小鼠DLBCL荷瘤模型,給予益氣除痰方處理后觀察測(cè)量腫瘤體積,測(cè)量瘤體重量,計(jì)算腫瘤抑制率,并通過(guò)免疫組化檢測(cè)移植瘤AKT/mTOR信號(hào)通路調(diào)控蛋白的表達(dá)。結(jié)果：DLBCL中痰瘀互結(jié)型患者最多,占所有患者的64.0%。46例患者總客觀有效率為80.4%,2年OS和PFS分別為92.7%和79.6%。試驗(yàn)組和對(duì)照組在客觀有效率、OS和PFS方面無(wú)明顯區(qū)別。試驗(yàn)組與對(duì)照組相比,白細(xì)胞下降等骨髓抑制毒副反應(yīng)更輕(P=0.048)。sTLC檢測(cè)發(fā)現(xiàn)血清κ輕鏈升高的患者占19.6%,血清λ輕鏈升高的患者占17.4%,κ輕鏈水平升高與多器官累及(P=0.01)有關(guān)。λ輕鏈(P=0.029)及κ+λ(P=0.002)2項(xiàng)指標(biāo)水平升高均與OS降低有關(guān),是不良的預(yù)后因素;進(jìn)一步分析sTLC對(duì)PFS的影響,發(fā)現(xiàn)κ輕鏈(P=0.044)水平升高與PFS下降有關(guān)。多因素預(yù)后分析發(fā)現(xiàn),κ輕鏈水平升高是影響PFS的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)(P=0.031)。試驗(yàn)組和對(duì)照組的sTLC變化趨勢(shì)進(jìn)行對(duì)比分析,發(fā)現(xiàn)κ、λ、κ+λ曲線(xiàn)總體呈逐漸下降趨勢(shì)(P0.001),在4程化療后達(dá)到最低點(diǎn)。試驗(yàn)組與對(duì)照組相比,對(duì)λ輕鏈曲線(xiàn)下降的影響更加顯著(P=0.041)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,益氣除痰方對(duì)DLBCL細(xì)胞株OCI-ly10和SUDHL-6具有生長(zhǎng)抑制作用,且具有一定的時(shí)間依賴(lài)性和濃度依賴(lài)性。流式細(xì)胞檢測(cè)中,低、中、高濃度中藥組均發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細(xì)胞存在凋亡,且凋亡率逐漸升高,其中高濃度中藥組較陰性對(duì)照組凋亡率明顯升高(P0.05)。Western blot結(jié)果發(fā)現(xiàn)益氣除痰方可顯著降低OCI-ly10和SUDHL-6細(xì)胞系pAKT及其底物pGSK,mTOR通路相關(guān)分子pS6和pPRAS40的表達(dá)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,中藥、阿霉素組和聯(lián)合組移植瘤瘤體積和瘤重均較對(duì)照組小(P0.001),聯(lián)合組的抑瘤率(47.3%)高于中藥(26.4%)和阿霉素組(31.2%)。免疫組化結(jié)果顯示中藥組pAKT.pAKT.pGSK和pS6蛋白表達(dá)均低于對(duì)照組,兩組之間的差別具有顯著性意義(P=0.05;P=0.011；P=0.004;P=0.02).結(jié)論：在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)初治的DLBCL患者在CHOP±R方案化療的基礎(chǔ)上加用益氣除痰方,可以減輕骨髓抑制的毒副反應(yīng)：sTLC檢測(cè)與臨床特征分析發(fā)現(xiàn)血清κ輕鏈?zhǔn)荄LBCL患者不良的預(yù)后因素,并且是影響PFS的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)�；熎陂g患者κ、λ、κ+λ變化曲線(xiàn)提示sTLC可以反映腫瘤負(fù)荷的變化趨勢(shì)。試驗(yàn)組與對(duì)照組相比,對(duì)λ輕鏈曲線(xiàn)下降的影響更加顯著,說(shuō)明在化療基礎(chǔ)上加用益氣除痰方腫瘤負(fù)荷的下降可能更明顯。細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),益氣除痰方可以抑制DLBCL細(xì)胞系的生長(zhǎng),具有一定的時(shí)間依賴(lài)性和濃度依賴(lài)性,其作用機(jī)制與促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。益氣除痰方通過(guò)抑制AKT/mTOR信號(hào)通路中關(guān)鍵蛋白pAKI及其底物pGSK,mTOR通路相關(guān)分子pS6和pPRAS40來(lái)發(fā)揮調(diào)控DLBCL生長(zhǎng)的作用。
[Abstract]:Objective : To evaluate the therapeutic effect of Yiqijiatan Fang combined with chemotherapy on the expression of serum light chain ( sTLC ) . The results showed that the tumor volume and tumor weight were significantly lower than those in the control group ( P = 0 . 05 ; P = 0 . 011 ; P = 0.004 ; P = 0.02 ) . Conclusion : In this study , we find that the patients with primary treatment of DLCIs can reduce the toxic side effects of bone marrow suppression on the basis of CHOP 鹵 R regimen chemotherapy .

【學(xué)位授予單位】：廣州中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R733.1

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本文編號(hào)：1466194