本文關(guān)鍵詞：KIFC1高表達(dá)對(duì)非小細(xì)胞肺癌增殖及預(yù)后的影響　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2016年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：研究背景和目的目前,肺癌(lung cacner)是全世界癌癥相關(guān)死亡的主要原因；最新研究顯示在中國(guó)肺癌是最常見(jiàn)的腫瘤。肺癌主要分為兩大類型,小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。臨床上常見(jiàn)的類型為NSCLC,大約占肺癌總數(shù)的80-85%。肺癌的生存有賴于早期診斷和早期治療,但是由于肺癌早期缺乏典型的臨床癥狀,因此大約70%的患者就診時(shí)已處于晚期,極大的縮短了肺癌患者的生存時(shí)間。最新數(shù)據(jù)顯示在中國(guó),經(jīng)過(guò)年齡矯正后5年生存率僅有15.4%。因此,進(jìn)一步研究肺癌發(fā)生的分子機(jī)制以期對(duì)其早期篩查及臨床管理有所助益是很必要的。有絲分裂(mitosis)是真核細(xì)胞分裂產(chǎn)生體細(xì)胞的過(guò)程,是維持個(gè)體正常生長(zhǎng)、發(fā)育和保證物種連續(xù)性、穩(wěn)定性的重要體現(xiàn)。有絲分裂的有序進(jìn)行依賴很多基因網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控。其中,周期蛋白依賴性蛋白激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)是有絲分裂中的重要參與者,它包括了CDK1(又稱cdc2)、CDK2、CDK3等。Cdc2蛋白的表達(dá)可以促進(jìn)有絲分裂過(guò)程中G2期向M期的轉(zhuǎn)化,過(guò)度表達(dá)可使細(xì)胞周期進(jìn)程紊亂,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞的異常增殖。周期依賴性蛋白激酶抑制因子1A(cyclin-dependent kinase inhibitor 1A, P21),可以減少cdc2的表達(dá),對(duì)細(xì)胞周期起著負(fù)調(diào)控的作用。有絲分裂的紊亂在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演著非常重要的作用。而多個(gè)研究證實(shí)驅(qū)動(dòng)蛋白超家族蛋白(kinesin superfamily proteins, KIFs)中的多個(gè)成員是有絲分裂過(guò)程中昕必須的；因此,這些蛋白表達(dá)的改變可能會(huì)導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。KIFs可以與微管結(jié)合,并通過(guò)沿著微管運(yùn)動(dòng)參與一些細(xì)胞器、蛋白復(fù)合物和信使RNA (messenger RNAs, mRNAs)的運(yùn)輸；他們同樣涉及有絲分裂和減數(shù)分裂中染色體核紡錘絲的移動(dòng)。KIFs超家族包含45個(gè)成員,驅(qū)動(dòng)蛋白家族成員14(Kinesin family member 14, KIF14)與其他的成員有所不同,因?yàn)槠湄?fù)極末端的定向能動(dòng)性。KIF14可以通過(guò)與胞質(zhì)分裂調(diào)控蛋白1(Protein Regulator of cytokinesis 1, PRC1)相互結(jié)合作用于中心紡錘體,從而調(diào)節(jié)胞質(zhì)分裂的過(guò)程。相關(guān)研究證實(shí)在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤以及原發(fā)性肺癌組織中KIF14是過(guò)表達(dá)的,并且KIF14的表達(dá)可以作為肺癌生存的獨(dú)立預(yù)后因子。體外實(shí)驗(yàn)也表明KIF14的敲除減少了腫瘤的發(fā)生。C末端驅(qū)動(dòng)蛋白1(Kinesin family member C1, KIFC1)是哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)KIF14家族中的唯一成員,它有4個(gè)轉(zhuǎn)錄本,包含20個(gè)外顯子。KIFC1參與精子核膜形成以及頂體的延伸過(guò)程,同樣也是有絲分裂中染色體中板集合和有序排列過(guò)程所必需的。類似于KIFs對(duì)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn),KIFC1同樣可以參與雙鏈DNA等的運(yùn)輸。也有研究顯示,KIFC1與多種疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。例如,與人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)目關(guān)基因結(jié)合,并參與纖毛不動(dòng)綜合征(immotile cilia syndrome, ICS)的發(fā)生；在卵巢癌原發(fā)病灶以及轉(zhuǎn)移病灶中KIFC1的表達(dá)較周圍正常組織較高；無(wú)論早期還是晚期的肺癌中KIFC1的高表達(dá)預(yù)示著腦轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)。多個(gè)實(shí)驗(yàn)表明KIFC1參與癌癥發(fā)生發(fā)展的過(guò)程。公共數(shù)據(jù)庫(kù)上也顯示KIFC1在肺癌組織中高表達(dá),并且與差的預(yù)后相關(guān)。然而,KIFC1的表達(dá)在NSCLC的發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制還不是特別清楚�；诰W(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)及相關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)道,我們采用不同的實(shí)驗(yàn)技術(shù)在多中心的臨床標(biāo)本中進(jìn)行KIFC1表達(dá)的檢測(cè),并在探討KIFC1在肺癌細(xì)胞系生長(zhǎng)中所扮演的角色以及其具體的作用機(jī)制。研究方法1.原發(fā)性肺癌組織中KIFC1表達(dá)的檢測(cè)以及與生存預(yù)后的關(guān)系首先,利用公共數(shù)據(jù)庫(kù)公開(kāi)和便捷的特點(diǎn),在數(shù)據(jù)庫(kù)中查找KIFC1在肺癌組織中的表達(dá)情況以及表達(dá)高低與生存預(yù)后之間的關(guān)系；其次,我們收集2014年至2015年間,就診于南京軍區(qū)南京總醫(yī)院胸外科并行手術(shù)切除治療的肺癌患者的癌組織以及配對(duì)的正常組織,進(jìn)行RNA和蛋白質(zhì)的提取,采用逆轉(zhuǎn)錄實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(quantitative reverse-transcription polymerase chain reaction, qRT-RCR)和聚丙烯酰胺凝膠電泳(western blotting, WB)的方法對(duì)KIFC1的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)；再次,應(yīng)用免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry, IHC)的方法,在組織微陣列芯片(tissue microarrays, TMA)中檢測(cè)KIFC1的表達(dá),并分析其與預(yù)后的關(guān)系。2. KIFC1在肺癌細(xì)胞系生長(zhǎng)中扮演的角色及其作用機(jī)制的研究首先,我們從中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所選購(gòu)狀態(tài)良好的三株人的NSCLC細(xì)胞系,包括A549、H1299和SPC-A1,并在合適的培養(yǎng)條件進(jìn)行培養(yǎng)；其次,從上海吉瑪公司訂購(gòu)KIFC1的siRNA和空白對(duì)照的siRNA對(duì)三個(gè)細(xì)胞株分別進(jìn)行干擾,用qRT-RCR和western blotting的方法檢測(cè)干擾效率；再次,采用MTT、克隆形成以及流式細(xì)胞分析(flow-cytometric analysis, FCA)等技術(shù)對(duì)干擾后細(xì)胞系的生長(zhǎng)速度、克隆形成能力以及細(xì)胞周期等進(jìn)行分析；最后,通過(guò)比較轉(zhuǎn)染KIFC1的siRNA和空白對(duì)照的siRNA對(duì)細(xì)胞系生長(zhǎng)速度和周期的影響并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,利用western blotting的方法對(duì)現(xiàn)象進(jìn)行更進(jìn)一步的分子機(jī)制的研究。結(jié)果1.原發(fā)性肺癌組織中KIFC1表達(dá)的檢測(cè)以及與生存預(yù)后的關(guān)系1.1公共數(shù)據(jù)庫(kù)中KIFC1在原發(fā)性肺癌組織中的表達(dá)情況Oncomine (www.oncomine.org)數(shù)據(jù)庫(kù)中包括Garber、Hou、Selamat和Okayama在內(nèi)的多個(gè)有關(guān)原發(fā)性肺癌的統(tǒng)計(jì)研究都顯示,無(wú)論是小細(xì)胞肺癌還是非小細(xì)胞肺癌,在肺癌組織中KIFC1 mRNA的表達(dá)均明顯高于配對(duì)的正常組織。1.2公共數(shù)據(jù)庫(kù)中KIFC1的表達(dá)與肺癌預(yù)后的關(guān)系Kaplan-Meier plotter (http://kmplot.com/analysis/index.php?p=background)數(shù)據(jù)庫(kù)中顯示,高表達(dá)KIFC1的非小細(xì)胞肺癌患者較低表達(dá)KIFC1的患者擁有更短的無(wú)進(jìn)展生存期(progress-free survival, PFS)以及更差的總生存期(overall survival, OS),且兩者具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。當(dāng)對(duì)腺癌和鱗癌進(jìn)行亞組分析時(shí),腺癌患者中仍可得到相同的結(jié)果；而在鱗癌患者中,與KIFC1高表達(dá)相比,低表達(dá)KIFC1的患者擁有較長(zhǎng)的PFS,但在OS方面并沒(méi)有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。1.3臨床標(biāo)本中檢測(cè)KIFC1的表達(dá)采用qRT-RCR的方法分析40例臨床接受手術(shù)切除治療的NSCLC患者癌組織及配對(duì)的正常組織的mRNA的表達(dá),結(jié)果顯示有28例患者癌組織中的KIFC1是過(guò)表達(dá)的,兩者具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.001)。Western blotting分析也顯示,蛋白質(zhì)水平KIFC1在癌組織的表達(dá)也明顯高于配對(duì)的正常組織。1.4組織芯片中KIFC1表達(dá)的檢測(cè)為了更進(jìn)一步驗(yàn)證KIFC1在肺癌組織較正常組織表達(dá)高,我們采取了多中心的研究方案。對(duì)上海芯超公司的肺癌微陣列組織芯片(TMA)進(jìn)行免疫組化(IHC)的染色,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在90例配對(duì)組織的患者中,有83例患者癌組織中KIFC1的表達(dá)高于其正常組織；癌組織中,若以免疫評(píng)分的平均值為截?cái)帱c(diǎn),則有65.6%(56/90)的患者為KIFC1的高表達(dá)。1.5 TMA中患者KIFC1的表達(dá)與生存之間的關(guān)系TMA中包含90例肺癌患者,白手術(shù)之日起開(kāi)始隨訪,隨訪時(shí)間為5-10年。剔除8例非腺癌患者后,剩余的82例肺腺癌患者中有51例患者存在KIFC1的高表達(dá),31例患者屬于低表達(dá),生存分析顯示KIFC1高表達(dá)的患者擁有更短的OS,兩組具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.04)。2. KIFC1王肺癌細(xì)胞系生長(zhǎng)中扮演的角色及其作用機(jī)制的研究2.1 KIFC1 siRNA可以有效的沉默肺癌細(xì)胞系中KIFC1的表達(dá)我們選取三株常用的NSCLC細(xì)胞系：A549、H1299和SPC-A1,分別用KIFC1 siRNA和空白對(duì)照的siRNA對(duì)細(xì)胞系進(jìn)行干擾,24小時(shí)后提取RNA進(jìn)行qRT-RCR,48小時(shí)后提取蛋白質(zhì)進(jìn)行Western blotting;結(jié)果發(fā)現(xiàn),無(wú)論在蛋白質(zhì)水平還是在mRNA水平,與空白對(duì)照的siRNA處理組相比,經(jīng)過(guò)不同的si-KIFC1-1和si-KIFC1-2干擾后明顯降低了細(xì)胞株中KIFC1 mRNA的表達(dá)以及蛋白質(zhì)的合成,說(shuō)明訂購(gòu)的兩條KIFC1的siRNA均可有效的敲降肺癌細(xì)胞系中KIFC1的表達(dá)。2.2敲降NSCLC細(xì)胞系中KIFC1的表達(dá)可以抑制細(xì)胞的增殖在人類NSCLC細(xì)胞系中檢測(cè)敲降KIFC1后對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的影響。MTT實(shí)驗(yàn)中顯示,與轉(zhuǎn)染了陰性對(duì)照的siRNA組相比,si-KIFC1-1和si-KIFC1-2的轉(zhuǎn)染明顯減慢了A549、H1299以及SPC-A1細(xì)胞的增長(zhǎng)；而平板克隆實(shí)驗(yàn)中同樣得出KIFC1的敲降極大地阻礙了細(xì)胞系克隆形成的能力。因此,這些結(jié)果說(shuō)明KIFC1的低表達(dá)可以抑制人NSCLC細(xì)胞系的增殖。2.3 KIFC1的消耗可以導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯在G2/M期由于KIFC1的表達(dá)可以影響細(xì)胞的增長(zhǎng),因此,我們采用流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)了KIFC1在肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549和SPC-A1細(xì)胞周期進(jìn)程中的調(diào)節(jié)作用。最終的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示敲除掉KIFC1后通過(guò)增加G2/M期細(xì)胞的比例,降低G0/G1期的細(xì)胞比例阻滯了A549和SPC-A1細(xì)胞的周期進(jìn)程。這些結(jié)果表明KIFC1的低表達(dá)可以將細(xì)胞周期阻滯在G2/M期,也就是說(shuō)KIFC1可能會(huì)通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中G2/M期的進(jìn)程參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。2.4敲降KIFC1可以上調(diào)p21的表達(dá)并抑制cdc2的活性相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道cdc2在G2/M期的轉(zhuǎn)化中起著重要的作用,故而,我們檢測(cè)了小干擾RNA干擾后A549和SPC-A1細(xì)胞中cdc2的表達(dá)情況。與細(xì)胞周期的結(jié)果不謀而合,在A549和SPC-A1細(xì)胞中敲降KIFC1的表達(dá)后細(xì)胞周期蛋白cdc2的表達(dá)有所減少。我們同樣檢測(cè)了cdc2因子上游的幾個(gè)靶分子蛋白,所得結(jié)果顯示沉默掉KIFC1的表達(dá)后,與cdc2蛋白的變化趨勢(shì)相反,兩株細(xì)胞系中p21蛋白的表達(dá)均有所上調(diào)。結(jié)論我們的實(shí)驗(yàn)表明在肺癌組織中KIFC1是呈高表達(dá)狀態(tài)的,而且其高表達(dá)狀態(tài)與差的預(yù)后相關(guān)。進(jìn)一步探索其機(jī)制顯示在NSCLC細(xì)胞中KIFC1的下調(diào)可能會(huì)通過(guò)上調(diào)p21的表達(dá)抑制cdc2的活性,進(jìn)而將細(xì)胞周期阻滯在G2/M期。這些都說(shuō)明KIFC1可以作為診斷肺癌的生物標(biāo)志之一,或者成為肺癌的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因子,并為肺癌治療的進(jìn)一步研究提供了一定的理論基礎(chǔ)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R734.2

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10 周菊;HPV-16感染對(duì)非小細(xì)胞肺癌和A549細(xì)胞的影響及miRNAs表達(dá)改變的研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2015年

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1 王勇;誘導(dǎo)型一氧化氮合酶在非小細(xì)胞肺癌中表達(dá)的臨床意義[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2006年

2 陳婷;非小細(xì)胞肺癌調(diào)強(qiáng)放射治療預(yù)后因素分析[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

3 王波;單向式全胸腔鏡下解剖性肺葉切除術(shù)治療早期非小細(xì)胞肺癌的學(xué)習(xí)曲線[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

4 施桂清;血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合放化療治療非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

5 王靜;Eg5、Ki-67在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及臨床意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

6 覃建穎;IL-21和Tc1細(xì)胞在非小細(xì)胞肺癌患者外周血及癌灶中的變化及相互作用[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2015年

7 張瑞;ⅢA-N2期非小細(xì)胞肺癌手術(shù)治療和放射治療的療效對(duì)比及相關(guān)預(yù)后因素的分析[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

8 石姣姣;基于多肽構(gòu)建抗腫瘤靶向藥物的應(yīng)用研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

9 胡世霖;非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)辨證分型與Napsin A、TTF-1在肺癌組織中表達(dá)的相關(guān)性研究[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

10 王婷婷;細(xì)胞因子活化殺傷細(xì)胞治療非小細(xì)胞肺癌臨床研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：1412762