本文關鍵詞：TGF-β通路基因遺傳變異與食管癌放療患者生存及放射性食管炎的關聯(lián)研究　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學院》2015年碩士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：目的：放射治療是食管鱗癌(esophageal squamous-cell carcinoma, ESCC)主要的有效治療手段之一,而具有相同臨床背景及治療方式的患者會出現(xiàn)不同的應答,且在治療前臨床無法預測療效和與治療有關副反應的級別。遺傳背景的不同可能是影響個體間預后和放療副反應差異的重要因素。本研究探討轉(zhuǎn)化生長因子-p(transforming growth factor-β, TGF-β)通路基因遺傳變異與接受單純放療的食管鱗癌患者總生存時間和放射性食管炎發(fā)生風險之間的關聯(lián),尋找潛在的能夠預測放療預后及副反應的標志物。方法：應用Sequenom Mass ARRAY平臺檢測296例在中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院接受單純放療的食管鱗癌患者TGF-p通路12個基因功能區(qū)共45個htSNP位點的基因型,并分析其與患者總生存時間和放射性食管炎發(fā)生風險之間的關聯(lián)。應用Logistic回歸模型計算各基因型校正性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤分期、放療方式、總放療劑量后的比值比(odd ratios, ORs)及其95%可信區(qū)間(confidence intervals, CIs);用Kaplan-Meier方法計算中位生存時間,并用Log-rank檢驗分析生存時間的差異；以多因素Cox比例風險回歸模型計算不同基因型患者的風險比(hazard ratios, HRs)及其95% CIs,單因素Cox比例風險回歸模型分析臨床參數(shù)對患者生存的影響。采用雙熒光素酶報告基因?qū)嶒�、PCR-RFLP實驗、實時熒光定量PCR實驗、電泳遷移率變動實驗等進行遺傳變異的功能研究。結(jié)果：截至2014年6月隨訪,296例單獨放療食管癌患者中死亡260例,占病例總數(shù)的87.8%,生存36例,占12.2%。全組患者的中位生存時間(median survival time,MST)為14.0個月(2.0-148.0個月)。生存分析的結(jié)果顯示,Ⅱ期和Ⅳ期患者的MST分別為19.0和10.0個月,Ⅳ期患者的預后比Ⅱ期患者差,HR為1.97(95% CI=1.34-2.89,P0.001)；總放療劑量≥60Gy和60 Gy患者的中位生存時間分別為16.0和10.0個月,總放療劑量≥60 Gy患者的預后較好,HR為0.64(95% CI=0.49-0.84,P=0.001)。與攜帶CYR61 rs2297140 A等位基因患者相比,攜帶C等位基因的患者死亡風險增高,校正HR是1.39(95% CI=1.15-1.69,P0.001)。功能實驗結(jié)果顯示CYR61 rs2297140 C→A遺傳變異降低熒光素酶報告基因的表達活性,但該位點不同等位基因均不與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合。對83例食管癌患者的癌及配對癌旁組織進行定量分析發(fā)現(xiàn),攜帶AC及CC基因型的患者癌旁正常組織中CYR61mRNA表達明顯高于攜帶AA基因型的患者(P=0.028),該基因在食管癌組織中的表達顯著高于癌旁組織(P0.001)。296例患者中,發(fā)生放射性食管炎160例,其中1級80例,2級66例,3級14例。分析發(fā)現(xiàn)4個遺傳變異即CYR61 rs954353、SDC2 rs17788084、SMAD2 rs1792678和SMAD3 rs8028147與放射性食管炎的發(fā)生風險顯著相關,加性模型計算的OR值分別為1.52(95% CI=1.06-2.20,P=0.024)、0.51(95% CI=0.30-0.89,P=0.017)、0.63(95% CI=0.47-0.85,P=0.002)和0.68(95% CI=0.49-0.95,P=0.025)。將上述位點進行聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn),與攜帶1-3個風險等位基因的低風險組比較,攜帶4-5個風險等位基因的中風險組和攜帶6-8個風險等位基因的高風險組的OR分別為1.94(95% CI=1.26-2.97,P=0.003)和2.66(95% CI=1.34-5.28,P=0.005)。不同風險組間食管炎發(fā)生風險有顯著差異(Ptrend=0.006),攜帶風險等位基因越多,食管癌患者接受放療后罹患放射性食管炎的風險越高。結(jié)論：本研究發(fā)現(xiàn)TGF-β通路CYR61 rs2297140遺傳變異影響基因的表達,可能是食管癌放療患者預后相關遺傳因素。該通路CYR61 rs954353、SDC2 rs17788084、 SMAD2 rs1792678 和 SMAD3 rs8028147遺傳變異與接受單純放療的食管鱗癌患者放射性食管炎的發(fā)生風險相關且具有顯著的等位基因-劑量效應。這些遺傳變異可能成為食管癌放療預后及放射性損傷的標志物,具有潛在應用價值。
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【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R735.1

【參考文獻】

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1 伍方財;陳創(chuàng)珍;陳志堅;郭隆佳;李東升;李德銳;;食管癌放射性食管炎相關因素的前瞻性研究[J];腫瘤學雜志;2013年03期

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本文編號：1354127