本文關(guān)鍵詞：FLT3及C-KIT基因突變?cè)诤诵慕Y(jié)合因子相關(guān)急性髓系白血病中的功能及臨床研究　出處：《蘇州大學(xué)》2016年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：目的1.系統(tǒng)分析連續(xù)5年在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院確診的176例核心結(jié)合因子相關(guān)急性髓系白血病(CBF-AML)患者的細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)特征。2.以兩例伴少見的FLT3-TKD基因突變(FLT3 N676K、FLT3 H671Q)的核心結(jié)合因子相關(guān)急性髓系白血病的研究入手,克隆兩種突變體,并采用體外實(shí)驗(yàn)對(duì)其進(jìn)行生物學(xué)功能的初步研究。3.回顧性分析伴有4號(hào)染色體三體異常的t(8;21)AML中C-KIT基因突變的發(fā)生及其臨床預(yù)后。方法1.176例CBF-AML患者均按照江蘇省血液研究所染色體分析實(shí)驗(yàn)室常規(guī)方法制備染色體標(biāo)本及R顯帶技術(shù)分析染色體核型,核型異常依據(jù)《人類細(xì)胞遺傳學(xué)國際命名體制(International System for Human Cytogenetic Nomenclature 2005)》的規(guī)定進(jìn)行描述。應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)擴(kuò)增基因組DNA及PCR產(chǎn)物雙向Sanger DNA測序法分析176例CBF-AML患者KIT、FLT3、JAK2、RAS、CBL基因突變的發(fā)生情況。2.通過PCR的方法定點(diǎn)誘導(dǎo)突變獲得兩種少見的FLT3-TKD基因突變,以慢病毒為表達(dá)載體,分別將FLT3 N676K及FLT3 H671Q與其連接。采用慢病毒包裝體系包裝FLT3 N676K及FLT3 H671Q病毒,并用病毒侵染小鼠原B細(xì)胞——BaF3細(xì)胞,以構(gòu)建穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞。通過CCK-8法繪制生長曲線、甲基纖維素集落形成試驗(yàn)及白介素-3(IL-3)撤退試驗(yàn)觀察兩種FLT3-TKD基因突變對(duì)BaF3細(xì)胞增殖能力的影響。3.回顧性研究2005年2月至2013年1月145例初治t(8;21)AML患者,分析4號(hào)染色體三體異常及C-KIT基因突變對(duì)其預(yù)后的影響。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析,COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析。結(jié)果1.本中心176例初診cbf-aml患者的細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)特征176例cbf-aml患者中t(8;21)/runx1-runx1t1共139例(79%),inv(16)/cbfβ-myh11共37例(21%)。其中,男性101例,女性75例。中位年齡35(11-77)歲。t(8;21)aml患者fab分型以m2型為主,占84.2%,而inv(16)aml患者主要為m4eo,占64.9%。分析兩組病例的臨床和實(shí)驗(yàn)室資料后發(fā)現(xiàn),在初診時(shí)白細(xì)胞(wbc)計(jì)數(shù)、血紅蛋白(hb)計(jì)數(shù)、骨髓原始細(xì)胞比例方面,inv(16)aml均高于t(8;21)aml,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05);而在其他一般臨床特征上兩組之間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。176例cbf-aml患者中174例(98.9%)核型分析成功,其中84例(48.3%)還伴有其他附加染色體異常。最常見的為性染色體缺失,-y或-x為55例(31.3%);其次是del(9q)有10例(5.7%);22號(hào)染色體三體異常10例(5.7%);4號(hào)染色體三體異常7例(4.0%);8號(hào)染色體三體異常2例(1.1%);染色體核型分析未檢出t(8;21)/inv(16)患者有16例,但均可經(jīng)rt-pcr檢測到runx1-runx1t1或cbfβ-myh11融合基因。對(duì)176例患者均進(jìn)行常見的基因突變檢測,共73例(41.5%)未檢測到基因突變,97例(55.1%)檢測到一種基因突變,6例(3.4%)檢測到兩種及以上的基因突變。c-kit基因突變是最常見的酪氨酸激酶相關(guān)的基因突變,占34.7%(61例),其次是flt3基因突變,占12.5%(22例),其中flt3-itd基因突變率為40.9%(9/22),flt3-tkd基因突變率為59.1%(13/22)。在t(8;21)aml中c-kit基因突變發(fā)生率(39.6%)明顯高于inv(16)aml(16.2%),且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.01)。同時(shí)檢測到兩例少見的flt3-tkd基因突變,分別為flt3n676k及flt3h671q。2.兩種少見的flt3-tkd的克隆及功能研究通過分子克隆及細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù),利用攜帶flt3n676k及flt3h671q慢病毒載體的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染baf3細(xì)胞,經(jīng)體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),兩種flt3-tkd均能促進(jìn)細(xì)胞增殖,可在一定程度上使baf3細(xì)胞減少對(duì)il-3的依賴,且在集落形成能力上具有明顯優(yōu)勢(shì)。3.伴有4號(hào)染色體三體異常的t(8;21)aml中c-kit基因突變的發(fā)生及其臨床預(yù)本研究共分析145例初治t(8;21)aml患者,其中男性82例,女性63例,中位年齡33(9-76)歲。共46例(31.7%)患者檢測到C-KIT基因突變,其中44例突變位于17號(hào)外顯子,1例位于8號(hào)外顯子,另外1例同時(shí)位于8號(hào)、17號(hào)外顯子。44例C-KIT基因17號(hào)外顯子突變類型分布為25例D816,17例N822,1例Y823,1例同時(shí)位于D816和N822。根據(jù)患者的附加染色體異常進(jìn)行分組,發(fā)現(xiàn)t(8;21)AML伴有4號(hào)染色體三體異常的患者中C-KIT基因突變率高達(dá)91.6%(11/12),明顯高于其他患者26.3%(35/133),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.01)。生存分析發(fā)現(xiàn)伴有4號(hào)染色體三體異常的t(8;21)AML患者的三年總體生存(OS)率及無病生存(DFS)率分別為15%、0%,均明顯低于其他患者同期OS及DFS(56%、51%)(P0.01)。并且,同時(shí)伴有4號(hào)染色體三體及C-KIT基因突變的t(8;21)AML患者的中位生存期較不伴有4號(hào)染色體三體及C-KIT基因突變的患者明顯縮短(中位生存期分別為8.8和23.2個(gè)月,P0.01)。利用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析影響t(8;21)AML患者預(yù)后的主要因素,其中性別、誘導(dǎo)后疾病緩解狀態(tài)、4號(hào)染色體三體異常、C-KIT基因突變、4號(hào)染色體三體異常聯(lián)合C-KIT基因突變均是影響其預(yù)后的主要因素。結(jié)論1.本實(shí)驗(yàn)通過對(duì)176例初治CBF-AML患者進(jìn)行核型分析及常見基因突變檢測,發(fā)現(xiàn)性染色體異常是最常見的附加染色體異常,C-KIT基因突變是CBF-AML中最常見的基因突變,并發(fā)現(xiàn)了兩種少見的FLT3-TKD基因突變類型:FLT3 N676K及FLT3H671Q。2.我們成功構(gòu)建了兩種少見的FLT3-TKD基因突變的慢病毒載體,并建立了BaF3穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞,為研究其功能奠定了基礎(chǔ)。兩種新型FLT3-TKD可使BaF3細(xì)胞獲得增殖優(yōu)勢(shì),并且在一定程度上減少其對(duì)IL-3的依賴。3.本研究發(fā)現(xiàn)伴4號(hào)染色體三體異常的t(8;21)AML患者中C-KIT基因突變頻率明顯增高,且生存分析發(fā)現(xiàn)伴有4號(hào)染色體三體異常的t(8;21)AML患者生存期明顯縮短,4號(hào)染色體三體異常及C-KIT基因突變是t(8;21)AML患者預(yù)后不良的因素。
[Abstract]:Objective 1. to systematically analyze the cytogenetic and molecular biological characteristics of 176 patients with core binding factor related acute myeloid leukemia (CBF-AML) diagnosed in First Hospital Affiliated to Suzhou University in 5 consecutive years. 2., two cases of acute myeloid leukemia associated with rare FLT3-TKD gene mutation (FLT3 N676K and FLT3 H671Q) were cloned, and two kinds of mutants were cloned, and their biological functions were preliminarily studied in vitro. 3. a retrospective analysis of the mutations in the C-KIT gene in t (8; 21) AML with the trisomy 4 chromosome abnormality and its clinical prognosis. Methods 1.176 cases of patients with CBF-AML chromosome are in accordance with the Jiangsu Institute of hematology laboratory analysis of conventional methods of preparation of chromosome specimens and R banding karyotype analysis of chromosome karyotype abnormalities, according to "international human cytogenetics naming system (International System for Human Cytogenetic Nomenclature 2005)" the provisions described. Polymerase chain reaction (PCR) was used to amplify the genomic DNA and PCR products bidirectional Sanger DNA sequencing method to analyze the occurrence of KIT, FLT3, JAK2, RAS and CBL gene mutations in 176 CBF-AML patients. 2., by means of PCR, two rare FLT3-TKD mutations were obtained by site directed mutagenesis. Lentivirus was used as the expression vector, and FLT3 N676K and FLT3 H671Q were connected respectively. FLT3 N676K and FLT3 H671Q virus were packaged by lentivirus packaging system, and virus infected mouse original B cells, BaF3 cells, in order to construct stable cells. The growth curve, methyl cellulose colony formation test and interleukin -3 (IL-3) withdrawal test were drawn by CCK-8 method to observe the effects of two FLT3-TKD gene mutations on the proliferation of BaF3 cells. 3. a retrospective study of 145 patients with t (8; 21) AML from February 2005 to January 2013 was used to analyze the effect of trisomy 4 on chromosome 4 and the prognosis of C-KIT gene mutation. The Kaplan-Meier method was used to carry out the survival analysis and the COX proportional risk model was used for multi factor analysis. Results 1. cases of 176 cases of newly diagnosed cbf-aml patients had cytogenetics and molecular biology characteristics in 176 cases. In cbf-aml patients, t (8, 21) /runx1-runx1t1 had 139 cases (79%), and inv (16) /cbf -myh11 -myh11 37 cases (21%). Among them, 101 were male and 75 were female. The median age was 35 (11-77) years. The Fab typing of T (8; 21) AML patients was mainly m2, accounting for 84.2%, while inv (16) AML patients were mainly M4Eo, accounting for 64.9%. Analysis of clinical and laboratory data of two cases were found in the initial WBC count (WBC), hemoglobin (HB) count and the percentage of bone marrow blast cells, inv (16) AML was higher than that of T (8; 21) AML, and the difference was statistically significant (P0.05); and in its clinical he characteristics between the two groups were not statistically significant. The karyotype analysis was successful in 174 of 176 cbf-aml patients (98.9%), of which 84 (48.3%) had other additional chromosomal abnormalities. The most common sex chromosome deletion, -y or -x for 55 cases (31.3%); the second is del (9q) 10 cases (5.7%); 10 cases of abnormal trisomy 22 (5.7%); 7 cases of abnormal trisomy 4 (4%); trisomy 8 was abnormal in 2 cases (1.1%); karyotype analysis was not detected in t (8; 21) /inv (16) in 16 patients, but can be detected by RT-PCR to runx1-runx1t1 or CBF beta -myh11 fusion gene. A total of 176 patients were tested for common gene mutations. A total of 73 cases (41.5%) did not detect gene mutations, 97 (55.1%) detected one gene mutation, and 6 (3.4%) detected two or more mutations. C-kit gene mutation is the most common tyrosine kinase related gene mutation, accounting for 34.7% (61 cases), followed by FLT3 gene mutation, accounting for 12.5% (22 cases), of which flt3-itd gene mutation rate is 40.9% (9/22), and flt3-tkd gene mutation rate is 59.1% (13/22). The mutation rate of c-kit gene (39.6%) in t (8; 21) AML was significantly higher than that of inv (16) AML (16.2%), and the difference was statistically significant (P0.01). At the same time, two rare flt3-tkd gene mutations were detected, flt3n676k and flt3h671q, respectively. Cloning and functional analysis of 2. two kinds of rare flt3-tkd by molecular cloning and cell culture techniques, by carrying flt3n676k and flt3h671q lentivirus vector was transfected into baf3 cells, the in vitro experiment showed that two kinds of flt3-tkd can promote cell proliferation and can induce baf3 cells to a certain extent, reduce the dependence on IL-3, and has obvious the advantage in the colony forming ability on. 3. the occurrence of c-kit gene mutation in t (8, 21) AML with chromosome 4 abnormalities and its clinical preclinical study. A total of 145 newly diagnosed t (8, 21) AML patients were analyzed, including 82 males and 63 females, and the median age was 33 (9-76) years. A total of 46 cases (31.7%) were detected C-KIT gene mutation, including 44 cases of mutations located in exon 17, 1 were located in exon 8, the other 1 cases located in exon 17, No. 8. 44 cases of exon 17 of C-KIT gene mutations in the type of distribution of 25 cases D816,17 cases N822,1 cases Y823,1 cases and is located in D816 and N822. According to the patient's additional chromosome abnormalities, we found that the mutation rate of C-KIT gene was 91.6% (11/12) in patients with t (8, 21) AML and 4 chromosome trisomy abnormalities, which was significantly higher than that in other patients (26.3%) (35/133). The difference was statistically significant (P0.01). Survival analysis showed that the three year overall survival (OS) and disease-free survival (DFS) rates of T (8, 21) AML patients with chromosome 4 abnormalities were 15% and 0%, respectively, which were significantly lower than those of other patients in the same period OS and DFS (56%, 51%) (P0.01). Moreover, the median survival time of T (8, 21) AML patients with trisomy 4 and C-KIT gene mutation at the same time was significantly shorter than those without chromosome 4 and C-KIT gene mutation (median survival time was 8.8 and 23.2 months, P0.01). COX proportional hazards model was used to analyze the main prognostic factors of T (8, 21) AML. Gender, post induction disease remission, trisomy 4, C-KIT gene mutation, trisomy 4 and C-KIT gene mutation all influence prognosis.
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R733.71

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7 王薇;ARVC患者和正常人群橋�；蛲蛔兗癝NP比較研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2013年

8 郭秀;92例骨髓增殖性腫瘤JAK2V617F基因的檢測及其臨床意義[D];大連醫(yī)科大學(xué);2015年

9 蔡浩;青海晚期NSCLC患者EGFR基因突變狀態(tài)與臨床病理特征及療效的關(guān)系[D];青海大學(xué);2016年

10 陳興旺;TTR基因突變c.-743A＞T對(duì)該基因表達(dá)的影響[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2016年

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本文編號(hào)：1343248