本文關(guān)鍵詞：脂肪細(xì)胞調(diào)控乳腺癌免疫逃逸的分子機(jī)制研究　出處：《河南大學(xué)》2016年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

  更多相關(guān)文章： 乳腺癌 脂肪細(xì)胞 PD-L1 IL-6 STAT3 免疫逃逸

【摘要】：研究背景:目前,乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一,占女性惡性腫瘤的40%。轉(zhuǎn)移是造成乳腺癌患者死亡的重要原因。乳腺腫瘤會侵犯并且會破壞女性乳房處的正常組織然后通過淋巴管、血道,引起局部或全身復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。此外,乳腺部位的脂肪組織是其主要組成部分之一,以前脂肪組織只是簡單的理解成為一種儲存能量的組織,但最近幾年對脂肪細(xì)胞以及其脂肪分泌產(chǎn)物的研究,它已經(jīng)不再只是被認(rèn)為是基本的儲能惰性細(xì)胞,其分泌的多種脂肪細(xì)胞因子會參與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移。目前發(fā)現(xiàn)人脂肪細(xì)胞能分泌大約100多種多肽物質(zhì),包括血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)、瘦素(Leptin,LP)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-alpha,TNF-a)、肝素結(jié)合表皮生長因子樣生長因子(heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor,HBEGF)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等等,通稱為脂肪細(xì)胞因子(adipocytokines)。這些脂肪細(xì)胞因子可能是導(dǎo)致乳腺癌惡化的重要因素之一。因此探究乳腺癌和脂肪細(xì)胞之間的相互作用的分子機(jī)制,尋找有效的干預(yù)策略具有非常重要的意義。腫瘤免疫治療是通過調(diào)動人體的免疫系統(tǒng),通過增強機(jī)體抗腫瘤的免疫力,從而抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞。腫瘤免疫治療是目前腫瘤治療的領(lǐng)域中最具前景的研究方向之一。眾所周知,活化T細(xì)胞需要“雙信號”的介入,即組織相容性復(fù)合體(MHC)-肽-T細(xì)胞抗原受體T細(xì)胞抗原受體(TCR)復(fù)合體作為第一信號以及抗原遞呈細(xì)胞(APC)表面共刺激分子所提供的第二信號(即輔助信號),當(dāng)機(jī)體缺失共刺激分子刺激時會引發(fā)T細(xì)胞的應(yīng)答失衡,使得腫瘤逃脫機(jī)體免疫監(jiān)控。PD-1作為共刺激分子家族中的成員之一,在T、B細(xì)胞的活化中起著非常重要作用。因此,以PD-1為靶點的免疫調(diào)節(jié)在抗腫瘤治療中有著重要意義。方法:本研究中,通過動物實驗,我們在幼年B/C雌性小鼠腹股溝脂肪組織中分離出了一種成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞,稱之為脂肪干細(xì)胞(ADSCs),將其誘導(dǎo)為成熟的脂肪細(xì)胞。我們將脂肪細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞共培養(yǎng),利用免疫印跡,免疫組化,實時定量PCR實驗方法比較單獨培養(yǎng)和共培養(yǎng)以后的乳腺癌細(xì)胞4T1和EMT6蛋白水平和mRNA水平PD-L1的表達(dá)情況。同時我們將小鼠分為A B倆組,A組將脂肪細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞(3:1)混合皮下接種,B組單獨皮下接種乳腺癌細(xì)胞,比較倆組小鼠成瘤能力和腫瘤大小。有研究闡明STAT3信號通路活化與Notch信號通路活化與多種腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)化、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞因子IL-1β、TNF-α和IL-6等可直接或間接激活STAT3信號,從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT和CSC轉(zhuǎn)化。我們通過實時定量RT-PCR和ELISA實驗,以及免疫印跡的方法檢測與脂肪細(xì)胞共培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞中,STAT3的磷酸化水平以及炎性細(xì)胞因子IL-1β、TNF-α和IL-6等的表達(dá)情況。結(jié)果:在mRNA水平和蛋白水平,共培養(yǎng)以后的乳腺癌細(xì)胞4T1和EMT6相比于單獨培養(yǎng)的細(xì)胞能夠高表達(dá)PD-L1。由于PD-1/PD-L1是表達(dá)于多種腫瘤表面的共抑制分子,它在介導(dǎo)乳腺腫瘤細(xì)胞免疫逃逸中起著重要作用。通過動物實驗發(fā)現(xiàn)將脂肪細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞(3:1)混合皮下接種體內(nèi)成瘤更快,而且更容易發(fā)生腫瘤的肺轉(zhuǎn)移。上述結(jié)果表明,乳腺癌細(xì)胞在脂肪細(xì)胞的作用下,它的遷移能力、侵襲性、轉(zhuǎn)移能力和致瘤原性均顯著增強。表明脂肪細(xì)胞處理的乳腺癌細(xì)胞獲得了惡性表型。與此同時我們實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)與脂肪細(xì)胞共培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞中,STAT3的磷酸化水平呈明顯升高,Notch剪切體的表達(dá)也是升高。共培養(yǎng)以后的脂肪細(xì)胞中IL-6 mRNA水平表達(dá)增加了十幾倍,而且,STAT3抑制劑可部分逆轉(zhuǎn)與脂肪細(xì)胞共培養(yǎng)所造成的乳腺癌細(xì)胞PD-L1表達(dá)上調(diào)的現(xiàn)象。這提示,IL-6/STAT3信號軸的活化在乳腺癌細(xì)胞過表達(dá)PD-L1過程中發(fā)揮重要作用。結(jié)論:(1)脂肪細(xì)胞可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞高表達(dá)PD-L1,從而使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。(2)脂肪細(xì)胞通過IL-6/STAT3信號軸的活化使得乳腺癌細(xì)胞獲得惡性表型以及免疫逃逸。
【學(xué)位授予單位】：河南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R737.9

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 黃嘯原;用“印度閱兵”形容乳腺癌合適嗎?[J];診斷病理學(xué)雜志;2001年02期

2 張嘉慶,王殊,喬新民;乳腺癌的現(xiàn)狀和遠(yuǎn)景[J];中華外科雜志;2002年03期

3 張維彬,汪波,石靈春;中醫(yī)藥在現(xiàn)代乳腺癌治療中的運用[J];中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志;2002年01期

4 薛志勇;食物與乳腺癌[J];山東食品科技;2002年04期

5 王旬果,王建軍,鄭國華;乳腺癌相關(guān)標(biāo)志物的研究進(jìn)展[J];山東醫(yī)藥;2002年33期

6 陸尚聞;;男人也患乳腺癌[J];環(huán)境;2003年12期

7 ;新技術(shù)清晰拍攝早期乳腺癌細(xì)胞[J];上海生物醫(yī)學(xué)工程;2005年04期

8 田富國;郭向陽;張華一;;乳腺癌診治研究新進(jìn)展[J];腫瘤研究與臨床;2005年S1期

9 馬濤,谷俊朝;血管內(nèi)皮生長因子與乳腺癌的臨床研究進(jìn)展[J];國外醫(yī)學(xué)(外科學(xué)分冊);2005年01期

10 郭慶良,谷俊朝;乳腺癌和瘦素相關(guān)性研究進(jìn)展[J];國外醫(yī)學(xué).外科學(xué)分冊;2005年03期

相關(guān)會議論文 前10條

1 于永利;;抗乳腺癌免疫治療融合蛋白[A];中國免疫學(xué)會第四屆學(xué)術(shù)大會會議議程及論文摘要集[C];2002年

2 郭紅飛;;中醫(yī)治療乳腺癌的策略[A];江西省中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合腫瘤學(xué)術(shù)交流會論文集[C];2012年

3 龐朋沙;伍會健;;乳腺癌治療靶標(biāo)的研究進(jìn)展[A];北方遺傳資源的保護(hù)與利用研討會論文匯編[C];2010年

4 陸勁松;邵志敏;吳炅;韓企夏;沈鎮(zhèn)宙;;新型維甲酸抑制乳腺癌細(xì)胞的生長及誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制研究[A];2000全國腫瘤學(xué)術(shù)大會論文集[C];2000年

5 劉愛國;胡冰;;乳腺癌臨床治療進(jìn)展[A];安徽省抗癌協(xié)會第四次代表大會暨乳腺癌、肺癌專業(yè)委員會成立會議、安徽省腫瘤防治進(jìn)展學(xué)術(shù)研討會論文匯編[C];2001年

6 張嘉慶;王殊;喬新民;;乳腺癌的現(xiàn)狀和遠(yuǎn)景[A];第一屆全國中西醫(yī)結(jié)合乳腺疾病學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2002年

7 劉清俊;;乳腺癌綜合治療的新進(jìn)展[A];山西省抗癌協(xié)會第六屆腫瘤學(xué)術(shù)交流會論文匯編[C];2003年

8 邵志敏;;21世紀(jì)乳腺癌治療的展望[A];第三屆中國腫瘤學(xué)術(shù)大會教育論文集[C];2004年

9 陳松旺;張明;;乳腺癌治療的回顧與展望[A];西部地區(qū)腫瘤學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2004年

10 白霞;傅建新;丁凱陽;王兆鉞;阮長耿;;組織因子途徑抑制物-2在乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)研究[A];第10屆全國實驗血液學(xué)會議論文摘要匯編[C];2005年

相關(guān)重要報紙文章 前10條

1 ;血檢有望揭示乳腺癌治療效果[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報;2004年

2 記者 鄭曉春;乳腺癌細(xì)胞擴(kuò)散基因被找到[N];科技日報;2007年

3 中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤中心主任 宋三泰;乳腺癌有了新療法[N];中國婦女報;2002年

4 王艷紅;抑制ＤＮＡ修補可消滅乳腺癌細(xì)胞[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報;2005年

5 詹建;乳腺癌飲食 兩個時期不一樣[N];中國中醫(yī)藥報;2006年

6 辛君;乳腺癌擴(kuò)散基因“浮出水面”[N];大眾衛(wèi)生報;2009年

7 記者 毛黎;美發(fā)現(xiàn)有效抑制乳腺癌細(xì)胞生長的分子[N];科技日報;2010年

8 記者 吳春燕　通訊員 王麗霞;乳腺癌治療將有新途徑[N];光明日報;2011年

9 王樂　沈基飛;我科學(xué)家發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致乳腺癌耐藥的新標(biāo)志物[N];科技日報;2011年

10 劉霞;一種天然分子能阻止乳腺癌惡化[N];科技日報;2011年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 柴紅燕;疾病狀態(tài)下CYP4Z1和4A的生物學(xué)行為及其藥物干預(yù)研究[D];武漢大學(xué);2012年

2 李凱;ID(inhibitor of DNA binding)家族蛋白調(diào)控乳腺細(xì)胞的分化并影響乳腺癌的預(yù)后[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

3 江一舟;乳腺癌新輔助化療前后基因變異檢測及其功能論證[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 馬邵;酪氨酸去磷酸化增強表皮生長因子受體在乳腺癌治療中靶向性的研究[D];山東大學(xué);2015年

5 姚若斯;精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶PRMT7誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生表皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)換及轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制研究[D];東北師范大學(xué);2015年

6 侯培鋒;α-酮戊二酸二甲酯(DM-2KG)上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)誘發(fā)高致瘤性干細(xì)胞樣乳腺癌細(xì)胞機(jī)制研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2014年

7 李麗麗;分泌蛋白SHON調(diào)控乳腺癌細(xì)胞EMT的分子機(jī)制研究[D];東北師范大學(xué);2015年

8 陳麗艷;PI3K抑制劑聯(lián)合組蛋白去乙�；敢种苿⿲θ橄侔﹨f(xié)同殺傷作用的分子機(jī)制研究[D];延邊大學(xué);2015年

9 樸俊杰;乳腺癌差異基因篩選及PAIP1對其生物學(xué)行為的影響[D];延邊大學(xué);2015年

10 汪[?如;染色體6q25.1區(qū)域基因多態(tài)性與乳腺癌遺傳易感性的關(guān)聯(lián)研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 杜文英;乳腺癌分子亞型的臨床與病理特點[D];鄭州大學(xué);2011年

2 賈曉菲;彩色多普勒超聲與乳腺癌病理及免疫組化指標(biāo)的相關(guān)性研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2015年

3 靳文;乳腺癌全基因組DNA甲基化修飾的研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2015年

4 吳坤琳;TLR4/MyD88信號通路對乳腺癌侵襲性影響的實驗研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

5 葛廣哲;樹，

本文編號：1327774