本文關(guān)鍵詞：稀土配合物抗腫瘤活性研究進(jìn)展，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

第 32 卷 第 2 期 Vol. 32 No. 2

中

國(guó)

稀

土

學(xué)

報(bào)

JOUＲNAL OF THE CHINESE SOCIETY OF ＲAＲE EAＲTHS

2014 年 4 月 Apr. 20

14

稀土配合物抗腫瘤活性研究進(jìn)展
劉
1 1 燕 ，周軼平 ，羅 1 1， 2* 敏 ，李瑪琳

（ 1． 昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院暨云南省天然藥物藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 ，云南 昆明 650500 ； 2． 云南中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院， 云南 昆明 650500 ）
摘要： 大量研究表明，稀土具有一定的抗腫瘤活性，稀土與配體形成配合物后其抗腫瘤活性強(qiáng)于配體。目前，國(guó)內(nèi)外研究安全、有效、可控的稀 土配合物的抗腫瘤藥物已經(jīng)成為熱點(diǎn)，已研究出多種稀土配合物并對(duì)其進(jìn)行抗腫瘤機(jī)制分析。本文對(duì)已研究出的多種稀土配合物如鄰香蘭醛縮 氨基酸 Schiff 堿稀土配合物、氧氟沙星稀土配合物、嘧啶類稀土配合物和蘆丁素稀土配合物等進(jìn)行分類，并對(duì)其抗腫瘤機(jī)制進(jìn)行歸納、總結(jié)。

關(guān)鍵詞： 稀土配合物； 抗腫瘤； 機(jī)制 中圖分類號(hào)： O614． 33 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A 文章編號(hào)： 1000 － 4343 （ 2014 ） 02 － 0143 － 13

1975 年，Anyhilelri［1］ 報(bào)道了氨基酸稀土配合 物的抗腫瘤作用，人們對(duì)稀土配合物抗腫瘤藥物 的研究日益增多。稀土是我國(guó)特有的優(yōu)勢(shì)資源，在 自然界中廣泛分布，包括元素周期表中鑭系元素 及其同族的鈧、釔，共計(jì) 17 種。對(duì)于稀土的毒性， 一直有一個(gè)認(rèn)識(shí)的誤區(qū)，即認(rèn)為稀土在消化道很 少被吸收，口服毒性非常低。但是實(shí)際上稀土是可 以被吸收的，只不過攝入率低、血濃度低，一般器 官積累很少而已
［2 ， 3 ］

［5 ］ 治療。臨床分子診斷方面： Song 等 指出釓可通

過近紅外熒光和磁共振作為癌癥的診斷依據(jù) 。Vaccaro 等［6］肽類釓配合物可作為磁共振中特異性腫 瘤造影劑。藥物治療方面： 有研究探討了新的鑭配 ，此配合物可以 三（ 1 ，10菲啰啉 ） 鑭 （ Ⅲ） ］ 合物［ 通過強(qiáng)力誘導(dǎo)細(xì)胞周期的停滯或使細(xì)胞凋亡來(lái)發(fā) 揮抗癌活性
［7 ］

。對(duì)于莫特沙芬釓 （ MGD ） 的研究，

MGD 是選擇性靶向腫瘤細(xì)胞和介導(dǎo)氧化還原產(chǎn)生 活性氧的化療藥物。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，MGD 可以誘 導(dǎo)酶產(chǎn)生一種活性氧，這種活性氧可以通過硫氧
［8 ］ 還蛋白還原酶 （ TrxＲ ） 加強(qiáng)對(duì) ＲNA 的抑制作用 。

。稀土與也具抑癌活性的配體

結(jié)合成稀土配合物后，其抑癌作用往往是組分協(xié) 4］ 同作用的結(jié)果且毒性有所降低。文獻(xiàn)［ 報(bào)道，稀 土對(duì)于腫瘤組織具有較大的親和性 。因此，研究稀 土配合物的抗腫瘤活性具深遠(yuǎn)的意義。本文對(duì)現(xiàn) 已研究出的稀土配合物進(jìn)行歸類，并對(duì)每一類的 稀土配合物的抗腫瘤機(jī)制進(jìn)行分析和整理，以便 作為今后研究稀土配合物的抗腫瘤機(jī)制和對(duì)稀土 配合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的基礎(chǔ)和參考。

劉玉榮等

［9 ， 10 ］

的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，LaCl3 對(duì)小鼠原位

移植性肝癌有顯著的抗腫瘤作用，并使細(xì)胞周期 相關(guān)蛋白 CDK4 ，CyclinD1 及 PCNA 表達(dá)下降，p16 表達(dá)上 調(diào)； LaCl3 在 體 外 能 顯 著 抑 制 人 肝 癌 細(xì) 胞 SMMC7721 的 增 殖 并 通 過 p16 / CDK4 / CyclinD1 / pＲb 通路 將 人 肝 癌 細(xì) 胞 SMMC7721 細(xì) 胞 阻 滯 在 GO / G1 期。LaCl3 對(duì) CBＲH7919 細(xì)胞生長(zhǎng)具有明 顯的抑制作用
［11 ， 12 ］

1

稀土配合物的應(yīng)用與種類
稀土配合物主要應(yīng)用于臨床分子診斷和藥物
收稿日期： 2013 － 11 － 07 ； 修訂日期： 2013 － 12 － 19 基金項(xiàng)目： 國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目 （ H3105 ） 資助 作者簡(jiǎn)介： 劉

。

稀土可能的抗腫瘤活性機(jī)制： （ 1 ） 根據(jù)稀土的

燕 （ 1988 － ） ，女，碩士研究生； 研究方向： 腫瘤藥理

* 通訊聯(lián)系人（ E － mail： limalinb@ vip． 163． com） DOI： 10． 11785 / S1000 － 4343． 20140202

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類鈣性質(zhì)，稀土可以通過分別結(jié)合鈣調(diào)蛋白和某 種未知的細(xì)胞表面金屬離子感應(yīng)蛋白來(lái)啟動(dòng)細(xì)胞 的外源 性 信 號(hào) 調(diào) 節(jié) 激 酶 （ EＲK ） 信 號(hào) 系 統(tǒng)
［13 ， 14 ］

過調(diào)節(jié)胞內(nèi)氧化應(yīng)激水平介導(dǎo)與調(diào)控蛋白質(zhì)表達(dá) 和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而誘導(dǎo) Hela 細(xì)胞凋亡。檸檬酸釓 在微摩爾數(shù)量級(jí)時(shí)開始對(duì) Hela 細(xì)胞表現(xiàn)出抑制作 用，并且其抑制作用隨檸檬酸釓濃度的增加而增 強(qiáng)
［26 ］

。

（ 2 ） 研究表明，稀土釓莫特沙芬和檸檬酸鑭有良 莫特沙芬的促癌細(xì)胞凋亡 好的抗腫瘤作用。稀土作用并非稀土釓的單方面作用，而是和配體兩方 面作用
［15 ］

。這一結(jié)論與劉會(huì)雪等［19］ 的研究結(jié)論相符：

即稀土對(duì) Hela 細(xì)胞的作用存在濃度依賴性。 目前，稀土配合物藥物治療方面的研究備受 關(guān)注，本文將現(xiàn)已研究出的有抗腫瘤活性的稀土 配合物分為四大類并總結(jié)其相關(guān)機(jī)制，分別為氨 基酸 Schiff 堿稀土配合物、喹諾酮類稀土配合物、 黃酮醇類稀土配合物和雜環(huán)類稀土配合物 。

。一是通過產(chǎn)生活性氧從而進(jìn)攻癌細(xì)胞 ；

二是通過抑制硫氧還蛋白還原酶抑制血紅素氧合 1 ） ，從而增強(qiáng) ＲOS 對(duì)癌細(xì)胞的促凋亡作 酶 1 （ HO用
［16 ］

。（ 3 ） 以人宮頸癌 Hela 細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停?br />
究了 3 種稀土氯化物（ LaCl3 ，GdCl3 和 YbCl3 ） 和 16
－8 －4 · L － 1 濃度范圍內(nèi)對(duì) 種稀土在 9 × 10 ～ 2 × 10 mol

Hela 細(xì)胞的作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，低濃度稀土 （ 效 應(yīng)劑量為微摩爾濃度左右 ） 促進(jìn)細(xì)胞增殖，較高濃 度稀土（ 效應(yīng)劑量為幾十到一百微摩爾濃度 ） 誘導(dǎo) 細(xì)胞凋亡。因此推測(cè)，稀土造成細(xì)胞增殖或凋亡依 賴于藥物的濃度
［17 ～ 20 ］

2 氨基酸 Schiff 堿稀土配合物的抗腫瘤活性
Schiff 堿 是 一 類 含 有 亞 胺 基 （ C = N ） 的 化 合 物
［27 ］

。 20 世紀(jì) 70 年代曾報(bào)道含有 Schiff 堿雙鍵的
［28 ］

有機(jī)化合物具有一定的抗腫瘤活性，且與金屬離 子形成配合物后其抗腫瘤作用有所增強(qiáng) 。氨基 酸作為生物體內(nèi)合成蛋白質(zhì)、激素、酶及抗體的原 料，在體內(nèi)的生物化學(xué)過程中起重要作用 。若將氨 基酸引入藥物分子中，藥物的脂溶性會(huì)增大 從而 藥 物 對(duì) 細(xì) 胞 的 毒 性 得 以 緩 解 等
［31 ， 32 ］ ［30 ］ ［29 ］

。（ 4 ） 通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，稀

土即使不進(jìn)入胞內(nèi)，也將使信號(hào)內(nèi)傳。以小鼠胚胎 成纖維細(xì)胞 NIH3T3 為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ�，結(jié)果表明，La， Gd 均可 通 過 干 預(yù) Ca 引起細(xì)胞增殖 Ca
2+ ［14 ， 18 ］ 2+

激 活 PI3K / Akt 和 MAPK /

，

EＲK 信號(hào)通路，從而促進(jìn)細(xì)胞通過 G1 / S 檢驗(yàn)點(diǎn)， 。稀土也可以直接或間接干預(yù) 。稀土也可以以各種方式進(jìn)
［21 ， 22 ］

�？� 德 源

合成了一系列鄰香蘭醛縮氨基酸 Schiff 堿

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的某個(gè)環(huán)節(jié)，導(dǎo)致
［18 ］

稀土配合物。結(jié)果表明，配體的活性低于稀土配合 物的活性，說明稀土在抗腫瘤活性中起到了重要 作用。鄰香蘭醛縮甲硫氨酸 Schiff 堿配合物和甘氨 基酸縮鄰香蘭醛 Schiff 堿稀土配合物對(duì)人急性早幼 粒白血病細(xì)胞具有不同程度的增殖抑制作用且前 者抗腫瘤活性小于后者。Hussein 等
［33 ］

細(xì)胞的增殖或凋亡

入細(xì)胞內(nèi)從而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，例如稀土可以以 絡(luò)陰離子形式通過陰離子通道進(jìn)入細(xì)胞 或以內(nèi)吞的方式進(jìn)入細(xì)胞
［23 ］

； 也 ；

可以通過與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合并介導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)

［13 ］

。但是它們?cè)诎麅?nèi)如

通過熒光測(cè)

何 發(fā) 揮 生 物 學(xué) 效 應(yīng) 還 有 待 進(jìn) 一 步 研 究。 （ 5 ） Ca2 La2 CaM 與 CaM 受體的結(jié)合跟 Ca4 CaM 與 CaM 受體的結(jié)合基本相似
［24 ］ 3+

定法和電子吸收光譜學(xué)法檢測(cè)到稀土配合物易與 小牛胸腺 DNA 結(jié)合而發(fā)揮抗腫瘤作用，有望成為 新的 DNA 切割試劑和抗癌藥物，展現(xiàn)出潛在的應(yīng) 用前景。倪瑾等
［34 ］

，且 La

以這樣的結(jié)合形
［25 ］ 3－

式也可直接激活與增殖有關(guān) CaM 的靶酶， 如與細(xì) 胞增殖和凋亡有關(guān)的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶 。（ 6 ） 利 用一定濃 度 的 檸 檬 酸 釓（ ［Gd （ Cit ） 2 ］ ） 作 用 于 Hela 細(xì)胞，對(duì)比其給藥前后的蛋白質(zhì)組表達(dá)譜 。進(jìn) 而從分子水平上研究檸檬酸釓對(duì) Hela 細(xì)胞增殖、 存活的影響機(jī)制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，檸檬酸釓可能通

研究結(jié)果表明，Schiff 堿稀土配

合物能夠提高腫瘤細(xì)胞對(duì)輻射的敏感性，這一特 性對(duì)放化療修飾劑的研究具有新的探索價(jià)值 。 何其莊等
［35 ］

以稀土氯化物、L天冬氨酸和鄰

菲咯啉為原料，制備了 5 種新型稀土三元配合物， 通過 MTT 比色法對(duì)配合物的促細(xì)胞凋亡活性進(jìn)行

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劉

燕等

稀土配合物抗腫瘤活性研究進(jìn)展

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了初步研究。結(jié)果表明，此稀土三元配合物對(duì)癌細(xì) 胞具有較強(qiáng)的抑制殺傷作用。配合物與 DNA 作用 后吸收光譜減色，吸收峰位置紅移，說明配合物能 以插入的方式與小牛胸腺 DNA （ CTDNA ） 發(fā)生強(qiáng)烈 的相互作用。 氨基酸 Schiff 堿稀土配合物的抗癌機(jī)制： 氨基 酸 Schiff 堿類化合物具抗腫瘤活性，稀土與鈣離子 的半徑相似，可能會(huì)代替癌細(xì)胞中的鈣離子而使 DNA 的復(fù)制和合成受阻，從而使癌細(xì)胞死亡。氨 基酸 Schiff 堿與稀土形成配合物后可能對(duì) DNA 有 選擇性斷裂作用
［36 ］

門研究

［40 ］

。

－6 L － 1 釓的氧氟 研究發(fā)現(xiàn)，濃度為 1 × 10 mol·

7402 的抑制率高達(dá) 沙星配合物對(duì)人肝癌細(xì)胞 BEL93． 6% ； 濃度為 1 × 10 － 6 mol· L － 1 釓的環(huán)丙沙星配 7402 和人急性早幼粒白血 合物對(duì)人肝癌細(xì)胞 BEL60 均表現(xiàn)出明顯的活性，其抑制率分 病細(xì)胞 HL別為 89． 4% 和 98． 3% 。而單獨(dú)使用氧氟沙星和環(huán) 7402 和人急性早幼粒白 丙沙星對(duì)人肝癌細(xì)胞 BEL60 的增殖均沒有抑制作用，但與稀 血病細(xì)胞 HL土釓形成配合物后表現(xiàn)出抗癌活性
［41 ］

。研究人員

，增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)輻射的敏感性，

酮酸結(jié)構(gòu)，可以與稀 發(fā)現(xiàn)，喹諾酮類藥物中含有 α 土形成配合物，以喹諾酮為配體合成稀土配合物 不僅提高了抗腫瘤活性
［42 ］

并且形成配合物后具有協(xié)同作用，對(duì)癌細(xì)胞的抑 制作用增強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn)稀土鈥與 Schiff 堿形成配合 物后具有抗腫瘤作用，主要是因?yàn)殁�與 DNA 良好 的親和力作用
［37 ］

，而且吸收紫外光后通

過分子內(nèi)能量轉(zhuǎn)移可發(fā)出稀土的特異性熒光，而 DNA 又可以增強(qiáng)體系的熒光強(qiáng)度，因此可作為檢 測(cè) DNA 的熒光探針
［43 ］

。Wang 等

［38 ］

研究證明 Schiff 堿稀

土配合物的抗腫瘤作用因其與 DNA 結(jié)合有關(guān)。稀 土配合物通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，對(duì) DNA，ＲNA 具 有催化斷裂的作用，能高效地切斷 DNA 和 ＲNA 中 的磷 酸 二 酯 鍵，將 其 水 解、切 割 成 大 小 不 等 的 片段
［35 ］

。

研究表明，抗腫瘤藥物殺死癌細(xì)胞的機(jī)制與 喹諾酮類藥物殺死細(xì)菌的機(jī)制相似，即都能抑制 拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅱ 和 DNA，形成可裂解復(fù)合物，干擾 DNA 的復(fù)制，從而造成 DNA 損傷［44］。喹諾酮類抗 菌藥對(duì)革蘭陰性菌的主要靶點(diǎn)為拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅱ， 對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的主要靶點(diǎn)則為拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅳ，二 者都 是 細(xì) 胞 內(nèi) 必 需 的 酶。拓 撲 異 構(gòu) 酶 Ⅱ 可 催 化 DNA 雙鏈斷裂。同時(shí)，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)拓?fù)洚悩?gòu) 酶Ⅱ 是一些抗腫瘤藥物的有效作用靶點(diǎn)之一，可 以干擾 DNA 的復(fù)制。目前，作為拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制 喹諾酮類藥物的研究多 劑來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用的 47 位 取 代 基 上 的 修 飾。Ｒa集中 在 其 分 子 骨 架 Cjabalian 等［45，46］合成了系列 4喹諾酮類化合物。該

。

3 喹諾酮類稀土配合物的抗腫瘤活性
喹諾酮類藥物是指含有 4喹諾酮類母核的合 39］將 20 世紀(jì) 90 年代后期 成抗菌藥物。有文獻(xiàn)［ 至今生產(chǎn)的氟喹諾酮類稱為第四代，如莫西沙星、 吉米沙星、加替沙星等。第三代和第四代是當(dāng)前臨 床上治療細(xì)菌感染性疾患非常重要的藥物。以喹 諾酮類抗菌藥物的作用機(jī)制為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)合成具有 抗腫瘤作用的新型喹諾酮類化合物是近年來(lái)的熱

圖1 Fig． 1

系列 4喹諾酮類化合物 12 ～ 16 的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

4quinolone compound series of chemical structure 12 ～ 16

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系列化合物對(duì) 6 種人類腫瘤細(xì)胞 （ 人乳腺癌細(xì)胞 MCF7 、人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞 A172 、人黑色素瘤細(xì) 3 、人口腔表皮樣癌細(xì)胞 KB 、人肺癌細(xì) 胞 SKMEL胞 A549 、人卵巢癌細(xì)胞 A2780 ） 均有良好的抗增殖 活性。其中化合物 12 ～ 16 （ 圖 1 ） 對(duì)腫瘤細(xì)胞 MCF7 的抑制作用優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥依托泊苷 。 喹諾酮類藥物抗腫瘤機(jī)制主要集中于以下 4 個(gè)方面 ： （ 1 ） 抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅱ； （ 2 ） 抗有絲分裂 的細(xì)胞毒素； （ 3 ） 抗腫瘤轉(zhuǎn)移； （ 4 ） 促進(jìn)細(xì)胞凋亡， 有資料表明，銪配合物能夠誘導(dǎo) EAC 腫瘤細(xì)胞凋 亡，其機(jī)制與凋亡機(jī)制有關(guān)
［33 ］

部分稀土最外層都有空軌道，可以與槲皮素形成 穩(wěn)定的配合物。范小娜等
［52 ， 53 ］

先后合成了銪、鏑

與槲皮素的配合物和鐠、鋱與槲皮素的配合物。研 究表明，兩種配合物對(duì)肝癌細(xì)胞 HepG2 均有抑制 作用，且強(qiáng)于配體。 蘆丁，是一種具有較高藥理和生物活性的羥 基類黃酮化合物，是植物次生代謝產(chǎn)物，能預(yù)防心 血管疾病，全面改善微循環(huán)系統(tǒng)。最近有研究表 明，蘆丁與過渡金屬離子可以形成穩(wěn)定的化合物， 并證明這些化合物具有抗菌和抗腫瘤活性
［54 ］

。

。通過鎂合金與多
［47 ］

黃酮醇類稀土配合物抗腫瘤機(jī)制多認(rèn)為是清 除氧自由基，抑制熱休克蛋白的表達(dá)，抑制基質(zhì)金 屬蛋 白 酶 活 性， 抑 制 突 變 型 P53 基 因 的 表 達(dá) 等
［55 ， 56 ］

種稀土的配比研究，發(fā)現(xiàn)鑭對(duì)細(xì)胞的毒性非常明 顯，而釓和釹能促進(jìn) MG63 人骨肉癌細(xì)胞凋亡 Lee 等
［48 ］

。

通過釔配合物對(duì)白血病細(xì)胞的體外研究

。大體分為以下幾類： （ 1 ） 抗氧自由基作用

發(fā)現(xiàn)，釔配合物能夠不受細(xì)胞耐藥性的影響對(duì)白 血病細(xì)胞起抑制作用，并發(fā)現(xiàn)凋亡機(jī)制： 通過對(duì) Fas 關(guān)聯(lián)的死亡結(jié)構(gòu)域 （ FADD ） 作用，激活死亡受 體而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。作為一類全合成藥物，喹諾酮 類藥物結(jié)構(gòu)中可供修飾的位點(diǎn)較多，通過結(jié)構(gòu)修 飾與稀土形成配合物將會(huì)篩選出高效低毒的抗腫 瘤候選藥。

和抗氧化作用，可以通過抑制脂質(zhì)的過氧化引起 細(xì)胞破壞而達(dá)到抗癌目的。在對(duì)槲皮素抗自由基 作用的研究中發(fā)現(xiàn)，槲皮素在毫摩爾每升濃度時(shí) 就具有抗癌作用，是有效的自由基捕獲劑和抗氧 化劑
［57 ］

。槲皮素可通過三種形式起到抗自由基的

作用，即與超氧陰離子結(jié)合減少氧自由基的產(chǎn)生； 與 Cu 等
［58 ］ 2+

，F(xiàn)e3 + ，Mn2 + 絡(luò)合阻止自由基的形成； 與

4 黃酮醇類稀土配合物的抗腫瘤活性
黃酮類化合物： 以黃酮 （ 2苯基色原酮 ） 為母 核而衍生的一類黃色色素，是一類低分子植物成 分，主要成分為黃酮及黃酮醇類、二氫黃酮及二氫 黃酮醇類、黃烷醇類、異黃酮及二氫黃酮以及查爾 酮、花色苷等
［49 ］

脂質(zhì)過氧化基反應(yīng)抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng) 。Watanabe 綜述了黃酮類化合物抗腫瘤作用的研究，發(fā) 現(xiàn)黃酮類的化合物主要有抗氧化作用，這正是抗 腫瘤的 關(guān) 鍵； （ 2 ） 逆 轉(zhuǎn) 腫 瘤 細(xì) 胞 的 多 藥 耐 藥 性； （ 3 ） 控制抑癌基因和原癌基因的表達(dá)； （ 4 ） 增強(qiáng)抗 癌藥作用的敏感性； （ 5 ） 阻滯細(xì)胞周期，有研究表 明： 黃酮類化合物可作用于腫瘤細(xì)胞的 M 期或 S 期，從而干擾腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期來(lái)抑制腫瘤的 增殖，如查爾酮可抑制蛋白激酶（ PKC ） 活性，改變 細(xì)胞蛋白質(zhì)的磷酸化過程來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng) ； （ 6 ） 促進(jìn)細(xì)胞凋亡； （ 7 ） 抑制腫瘤細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)； （ 8 ） 抑制侵襲及轉(zhuǎn)移等［59，60］。

。抗腫瘤活性是黃酮醇類化合物

的一個(gè)熱點(diǎn)研究。目前已發(fā)現(xiàn)具有抗癌作用的黃 酮類化合物比較多，主要有槲皮素、水飛薊素、蘆 丁、柚皮昔、楊梅黃酮和芹菜配基等。 槲皮素屬于黃酮類化合物，在自然界廣泛分 布，且具有抗腫瘤活性。槲皮素對(duì)多種惡性腫瘤如 胃癌、乳腺癌、肝癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、膽 囊癌等均具有抑制作用，并對(duì)癌細(xì)胞的凋亡產(chǎn)生 影響
［50 ］

5

雜環(huán)類稀土配合物的抗腫瘤活性
嘧啶、吡啶、吡咯和吡唑及其衍生物具有一定

。研究發(fā)現(xiàn)，一旦稀土與配體配合后，不僅
［51 ］

可以降低其毒性，還可以增加其生理活性

。大

的抗腫瘤活性。大量的研究表明，嘧啶、吡啶、吡

2期

劉

燕等

稀土配合物抗腫瘤活性研究進(jìn)展

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咯和吡唑及其衍生物與稀土形成配合物后其抗腫 瘤活性強(qiáng)于配體，且產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。 5． 1 嘧啶類稀土配合物的抗腫瘤活性 3嘧啶（ 1 ， 二氮雜苯 ） 是一種雜環(huán)化合物。嘧 啶由兩個(gè)氮原子取代苯分子間位上的兩個(gè)碳形成 ， 是一種二嗪，具芳香性。嘧啶類化合物及其衍生物 在生物體內(nèi)有著重要作用。 Feng 等 用。劉霞等
［61 ］

BEL7402 和人口腔表皮樣癌細(xì)胞 KB 的抑制作用 較弱
［67 ］

。胡智 興 等［68］ 研 究 了 7 種 稀 土 （ La，Ce，

Yi，Sm，Dy，Er，Gd） 氟尿嘧啶配合物對(duì)六株人實(shí) 體瘤細(xì)胞株（ 人紅細(xì)胞白血病細(xì)胞 K562 、人胃癌細(xì) 823 、人肝癌細(xì)胞 CA、人結(jié)腸癌細(xì)胞 HCT） 胞 BGC的抑制作用。研究結(jié)果表明，7 種稀土配合物對(duì) 6 株人腫瘤細(xì)胞均具有較強(qiáng)的抑制作用； 其中，Yi， Sm 配合物對(duì)裸鼠人胃癌移植瘤 （ BGC823 ） 的生長(zhǎng) 有顯著的抑制作用，其抗腫瘤活性和毒性與陽(yáng)性 對(duì)照藥 5氟尿嘧啶相當(dāng)。 5． 2 吡啶類稀土配合物的抗腫瘤活性 吡啶，是含有一個(gè)氮雜原子的六元雜環(huán)化合 物，可以看作苯分子中的一個(gè) （ CH ） 被 N 取代的化 合物，故又稱氮苯。吡啶及其衍生物比苯穩(wěn)定，但 可以發(fā)生親電取代反應(yīng)，吡啶還能與多種金屬離 子形成結(jié)晶性絡(luò)合物，并具有一定的生物學(xué)活性。 張永平 等
［69 ］

對(duì)釤及銪與氟尿嘧啶合成的稀土配

合物進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)此稀土配合物具有抗腫瘤作
［62 ］

以 N3 鄰甲基甲�；蜞奏榕�
3+

體，與稀土 Nd 合成配合物。N3 鄰甲基甲酰基氟 尿嘧啶（ TFu） 有明確的抗癌活性，能緩慢地釋放 5Fu，故可選擇性地在腫瘤組織內(nèi)將 TFu 轉(zhuǎn)化為 5Fu，從而增強(qiáng)靶向性。其研究結(jié)果表明，此配合物 對(duì)肝癌細(xì)胞 HepG2 的抗腫瘤活性強(qiáng)于配體，由此 推測(cè)配合物產(chǎn)生了協(xié)同作用。周先安等
［63 ］

以氯化

2釤、 氨基嘧啶和鉬酸鈉為原料，制備了兩種新型 稀土釤二元、三元配合物。研究結(jié)果表明，稀土釤 二元、三 元 配 合 物 對(duì) 早 幼 粒 細(xì) 胞 性 白 血 病 細(xì) 胞 K562 具有抑制作用，且配合物的抗腫瘤抑制率高 于配體。并且，在相同濃度下三元配合物對(duì)腫瘤細(xì) 胞的抑制率高于二元配合物。 曲建強(qiáng)等
［64 ］

合 成 了 6 種 稀 土 （ La，Nd，Sm，

Eu，Er，Yi） 苦味酸鹽與 2 ，2二硫代二 （ N氧化吡 啶） 的配合物。此配合物對(duì)人白血病細(xì)胞 L1210 ， HL60 均 有 優(yōu) 于 配 體 的 抗 腫 瘤 活 性。其 中，La， Eu，Er 配合物對(duì) L1210 細(xì)胞、Eu 配合物對(duì) HL60 細(xì)胞均有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。王宏權(quán)等
［70 ］

研究了

62合成了 8 種 4 ， 二甲基嘧啶硫

N吡啶基氧化物 ） 二硫化物 （ L ） 及其鑭 （ La ） 二（ 2配合物的抗腫瘤活性，其結(jié)果顯示，此配合物對(duì) K562 ，L1210 和 HL60 人白血病細(xì)胞的抑制作用優(yōu) 于其配體。 楊自芳、陳小軻等
［71 ， 72 ］

代乙酸的稀土配合物。稀土分別為： La，Ce，Pr， Nd，Sm，Eu，Gd，Tb。研究結(jié)果顯示，8 種配合物 7402 有抑制作用，且強(qiáng)于配 均對(duì)人肝癌細(xì)胞 BelCe， Pr 配合物和重金屬 體。各濃度組的輕稀土 La， Eu，Gd，Tb 配合物對(duì)人白血病細(xì)胞 HL60 和人宮 頸癌細(xì)胞 Hela 有較強(qiáng)的抑制作用，且強(qiáng)于配體。 · L － 1 的 La 配合物和重稀土 Eu，Gd， 濃度為 1 μmol Tb 配合物對(duì)人胃癌細(xì)胞 BGC823 的抑制作用強(qiáng)于 配體。許東芳等
［65 ， 66 ］

，合成了 6 種稀土聯(lián)

吡啶 8羥基喹啉三元配合物和 6 種稀土聯(lián)吡啶喹 2甲酸三元配合物。采用 MTT 比色實(shí)驗(yàn)結(jié)果表 啉明，該兩種稀土吡啶配合物均能誘導(dǎo) K562 腫瘤細(xì) 胞的凋亡，但存在濃度依賴性和時(shí)間依賴性。進(jìn)一 步流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)，經(jīng)稀土鑭聯(lián)吡啶 8羥基喹啉 三元配合物誘導(dǎo)的 K562 腫瘤細(xì)胞被阻滯在 S 期， 2而經(jīng)稀土鑭聯(lián)吡啶喹啉甲酸誘導(dǎo)的 K562 腫瘤 細(xì)胞被阻滯在 G1 期。 5． 3 吡唑類稀土配合物的抗腫瘤活性 吡唑，是 一 種 雜 環(huán) 化 合 物，易 發(fā) 生 氯 化、溴

4 ，6以稀土氯化物、2氨基-

二甲氧基嘧啶為原料合成一類新的嘧啶類稀土配 合物，采用 MTT 法實(shí)驗(yàn)證明其可促使癌細(xì)胞凋亡 。 有研究表明，氟尿嘧啶、鄰菲啰啉與稀土生成 823 和小鼠白血病細(xì) 配合物對(duì)人的胃癌細(xì)胞 BGC胞 L1210 有 較 強(qiáng) 的 抑 制 作 用，而 對(duì) 人 肝 癌 細(xì) 胞

148

中

國(guó)

稀

土

學(xué)

報(bào)

32 卷

化、碘化、烷基化、�；磻�(yīng)，但吡唑衍生物只能 用合成的辦法制得： 由 1 ，3雙酮和肼經(jīng)行環(huán)合反 應(yīng)制得或由烷基疊氮物與乙炔反應(yīng)制得。在醫(yī)藥 應(yīng)用上，吡唑類化合物表現(xiàn)出高效、低毒和結(jié)構(gòu)多 樣性的特點(diǎn)。 毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示稀土、鉬酸、1 ，3二苯基4吡唑甲醛縮異煙肼三元配合物對(duì)白血病癌細(xì)胞 K562 具有抑制作用，其 IC50 約為 25 μg· mL ，大 于三配體單獨(dú)對(duì)癌細(xì)胞作用的和，是三者的協(xié)同 作用
［73 ］ －1

一定波長(zhǎng)的光照后可吸收能量并激發(fā)出單線態(tài)氧 而殺死細(xì)胞，并且卟啉及其金屬絡(luò)合物對(duì)一些組 織有特殊的親和力。因此利用這些特性，把卟啉化 合物注入腫瘤患者體內(nèi)后，經(jīng)過一段時(shí)間卟啉將 聚集在病變部位，再利用其特殊的電子吸收和熒 光吸收與機(jī)體的其他部位相區(qū)分，用某種波段的 光或激光照射病灶，便可以殺死癌細(xì)胞，從而達(dá)到 治療的目的
［81 ］

。

Furmanski，劉杰等［82，83］ 首先提出把順磁性金 屬卟啉作為選擇性對(duì)照試劑用于磁共振成像。稀 TPyP ） 可引起血液、肝、腦、 土釓四吡啶卟啉 （ Gd腫瘤的弛豫時(shí)間降低。其高的弛豫性和在腫瘤中 富集的能力將使之成為腫瘤選擇性對(duì)照試劑，用 于磁共振成像。樂加昌和孫文芳
［84 ］

。證明 1 ， 34二苯基吡唑甲醛縮異煙肼三

元配合物對(duì)白血病癌細(xì)胞具有良好的抑制作 用， 其抑制作用大于任一單體。有資料表明，實(shí)驗(yàn)者利 用雜環(huán)化合物、稀土和�；吝蜻膮f(xié)同作用， 使它們?nèi)吆铣上⊥刘；吝蜻彿茊浜?物后具有更好的促癌細(xì)胞凋亡的能力，結(jié)果表明 其具有較強(qiáng)的抑殺癌細(xì)胞的作用
［74 ］

研究了類卟啉

稀土配合物對(duì)小鼠腹水肝癌細(xì)胞 （ AH ） 的光敏作用 及 AH 細(xì)胞對(duì)類卟啉稀土配合物的攝取作用 。類卟 啉稀土配合物被 AH 細(xì)胞攝取的速度快，殺傷癌細(xì) 胞的能力與光照時(shí)間、強(qiáng)度和配合物的濃度密切 相關(guān)，其光敏損傷的細(xì)胞靶點(diǎn)主要是在細(xì)胞核 ； 不 同的稀土卟啉配合物表現(xiàn)出不同的光敏能力，能 力由強(qiáng)至弱分別為： 釓（ Gd） 、銪（ Eu） 、釤（ Sm） 。 有研究表明，稀土釓 （ Gd ） 卟啉配合物的射線 具有增敏作用，可有效診斷癌癥，且對(duì)人體毒性很 低
［85 ］ 87 ］ 。鄢國(guó)平等［86， 利用卟啉對(duì)腫瘤的特異親和

。

嘧啶、吡啶和吡唑類稀土配合物的抗腫瘤機(jī) 制可能如下： 首先，稀土具有抗腫瘤活性，具有滲 透細(xì)胞的能力，可通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，從而催化 DNA 的斷裂，導(dǎo)致癌細(xì)胞的凋亡［75］。有些稀土如 鉬，是抗氧化劑，可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)氧化還原進(jìn)程，抑 制亞硝酸的致癌作用。其次，嘧啶類化合物在與金 屬離子形成配合物后不但可以延長(zhǎng)原藥的活 性、 持效性和半衰期，還能降低毒性
［76 ］

。因有些嘧啶
［64 ］

類化合物與 DNA 堿基的含硫同系物結(jié)構(gòu)相同

，

（ 410 ，15 ，20性，將 5氨基苯基 ） 三吡啶基卟啉 與二乙三胺五乙酸雙酸酐（ DTPAA） 進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)， 再與金屬釓離子 Gd（ Ⅲ ） 配合，從而制備了小分子 DTPA2APTMPyP ） ， 磁共振成像造影劑 （ Gd結(jié)果表 明，這類小分子磁共振成像造影劑對(duì) Hela 細(xì)胞具 有略高的體外細(xì)胞毒性。 稀土卟啉類配合物可能的抗癌機(jī)制： （ 1 ） HPD 對(duì)腫瘤細(xì)胞具有強(qiáng)烈的殺傷作用，主要在于血液 中的氧 在 光 激 發(fā) 的 血 卟 啉 作 用 下 變 成 單 線 態(tài) 氧 （ 1 O2 ） 或自由基，作為癌細(xì)胞的有效毒害劑，通過 癌細(xì) 胞 的 光 氧 化 作 用 而 導(dǎo) 致 對(duì) 腫 瘤 的 殺 傷
［88 ］

因此具有一定的抗腫瘤活性，如 2氨基嘧啶、含巰 基的嘧啶類化合物。吡啶類化合物也有一定的抗 腫瘤活性
［77 ， 78 ］

。腫瘤細(xì)胞對(duì)帶有吡啶、氨基等堿

性基團(tuán)的化合物的識(shí)別能力大于正常細(xì)胞。因此， 吡啶類稀土配合物可能會(huì)通過吡啶基團(tuán)提高對(duì)腫 瘤組織的靶向性 5． 4
［79 ， 80 ］

。

卟啉類稀土配合物的抗腫瘤活性 卟啉是一類由 4 個(gè)吡咯類亞基的 α 碳原子通

過次甲基橋（ = CH － ） 互聯(lián)而形成大分子雜環(huán)化合 物。卟啉分子母體卟吩由 4 個(gè)吡咯環(huán)和 4 個(gè)次亞基 相互僑聯(lián)起來(lái)的大 π 共軛結(jié)構(gòu)，性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定。卟 啉是一種良好的光敏劑，在有氧的情況下，卟啉經(jīng)

。

（ 2 ） Musser 等［89］ 研究表明，膠原蛋白的酸溶形式 和明膠易于同尿卟啉異構(gòu)體 I，Ⅲ 鏈接，卟啉具有

2期

劉

燕等

稀土配合物抗腫瘤活性研究進(jìn)展 2005 ， 29 （ 6 ） ： 919． 稀有金屬， Zhang J C，Yang M S．

149

腫瘤定位功能。曾報(bào)道的惡性上皮癌、胸腔癌產(chǎn)生 膠原蛋白和在生物合成膠原蛋白的過程中起限速 作用的酶的合成控制了卟啉對(duì)腫瘤的占據(jù) 。（ 3 ） 卟 啉分子在與 DNA 結(jié)合的基礎(chǔ)上，經(jīng)過電化學(xué)活化、 光活化或在氧 （ 如超氧化物離子 ） 存在的情況下，
［90 ］ 能選擇性地?cái)嗔?DNA 。（ 4 ） 卟啉類化合物對(duì)腫

Ｒesearch progress on drugs of

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瘤組織的特異性親和性，一般有兩種解釋： 第一， 癌細(xì)胞一般都具有較高濃度的低密度脂蛋白，卟 啉可以通過吞噬低密度脂蛋白 （ LDL ） 受體從而在 腫瘤細(xì)胞中選擇性積聚
［91 ］

。第二，基于 Pottier 等

phyrazineGd（ III） conjugates as multimodal MＲ contrast agents ［J ］ ． Bioconjugate Chem． ， 2010 ， 21

提出的 pH 差異理論，癌細(xì)胞的 pH 范圍 （ 5． 85 ～ 7. 68 ） 低于正常細(xì)胞的 pH （ 7． 0 ～ 8． 0 ） 。在酸性環(huán)
+ 境中，卟啉共存在 4 種分子，其中中性分子 HP

（ 12 ） ： 2267． ［ 6］ Vaccaro M，Accardo A，D' Errico G，Schillén K，Ｒadulescu A，Tesauro D，Morelli G，Paduano L． Peptides

（ CO2 H） （ CO2 － ） 占 44% ，而在正常組織中中性分 子只占 3% 。與帶電離子相比，中性分子更易于穿 透細(xì)胞膜而進(jìn)入細(xì)胞
［92 ］

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。

6

問題與展望
目前稀土配合物抗腫瘤機(jī)制的研究大多集中

在清除氧自由基、對(duì)細(xì)胞周期通路的干預(yù)、抑制腫 瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶的抑制等。稀土與 有抗腫瘤活性的配體形成配合物后其抗腫瘤的作 用往往強(qiáng)于配體，由此可以推斷形成配合物后產(chǎn) 生了協(xié)同效應(yīng)。因此，今后對(duì)稀土藥物的研究可能 會(huì)傾向于高效、低毒即安全、有效、可控的稀土配 合物方面。其抗腫瘤機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。隨著 人們對(duì)稀土配合物抗腫瘤機(jī)制的深入研究和其構(gòu) 效關(guān)系的不斷認(rèn)識(shí)，合成出高效抗腫瘤且低毒的 稀土配合物指日可待，稀土配合物的抗癌前景將 更為廣闊。 參考文獻(xiàn)：
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Advances for Antitumor Activity of Ｒare Earth Complexes
Liu Yan1 ，Zhou Yiping1 ，Luo Min1 ，Li Malin1，2* （ 1． Key Laboratory of Phamacology for Natural Products， School of Pharmacy， Kunming Medical University， Kunming 650500 ， China； 2． School of Pharmacy，Yunnan University of Traditional Chinese Medicine，Kunming 650500 ，China）
Abstract ： It was showed that the rare earths had some antitumor activities． The rare earth complexes have stronger antitumor activity than the ligands． Ｒesearchers have designed a variety of rare earth complexes which have the features of safety，effectivity and controllability． The activities and mechanisms of rare earth complexes in vitro and vivo were studied． This review will classify the rare earth complexes and summarize the mechanisms of their antitumor activities．
Key words： rare earth complex； antitumor activity； mechanism



  本文關(guān)鍵詞：稀土配合物抗腫瘤活性研究進(jìn)展，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。