本文關(guān)鍵詞：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與肝癌肝移植術(shù)后免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤免疫相關(guān)性研究　出處：《中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院》2015年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：高水平表達(dá)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T Cell, Treg)有助于肝移植(Liver Transplantation, LT)術(shù)后免疫耐受的誘導(dǎo),對(duì)肝癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)肝移植術(shù)后患者,則可增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和降低長(zhǎng)期生存率,因而此類患者術(shù)后免疫耐受的誘導(dǎo)與腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)防互為矛盾。目前廣泛應(yīng)用的他克莫司(Tacrolimus, FK506)具有促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)的作用,而mTOR抑制劑西羅莫司(Sirolimus, SRL)可替代這一不良反應(yīng)。面對(duì)肝移植術(shù)后高復(fù)發(fā)率的巨大壓力,目前無公認(rèn)防治策略,尋找可維持免疫抑制并同時(shí)抗腫瘤復(fù)發(fā)的聯(lián)合治療方案尤為重要。因而本研究以SRL為主的聯(lián)合免疫治療方案(Sirolimus Combined Therapeutic Regimen, SCTR)又稱三聯(lián)抗腫瘤療法(Triple Anti-tumor Therapy, TATT)為干預(yù)措施,分析Treg對(duì)肝癌移植受者機(jī)體免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤免疫的作用,并進(jìn)一步探討此方案對(duì)HCC患者LT預(yù)后生存的價(jià)值。本研究論文分三部分進(jìn)行討論。第一部分：肝移植受者分類與Treg細(xì)胞亞群表達(dá)差異肝癌及肝癌移植術(shù)后復(fù)發(fā)患者體內(nèi)FoxP3+Treg表達(dá)水平顯著高于正常組(P0.05)。肝硬化肝移植患者術(shù)后FoxP3+Treg維持在接近正常水平(P0.05),而肝癌肝移植未復(fù)發(fā)及長(zhǎng)期存活患者FoxP3+Treg維持在較低水平(P0.05),二者均未不增加排斥反應(yīng)發(fā)生率；對(duì)肝癌肝移植患者術(shù)后FoxP3+Treg經(jīng)歷先降低至低谷水平,而后早期逐漸提升到較高水平(與正常及肝硬化移植受者無明顯差異),6個(gè)月開始逐漸降低,至術(shù)后1年開始維持在與SCTR干預(yù)組長(zhǎng)期存活相近水平(P0.05)；我們認(rèn)為,在肝硬化肝移植患者術(shù)后較高水平的FoxP3+Treg(接近正常水平)有助于機(jī)體長(zhǎng)期維持免疫抑制作用,同時(shí)對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫功能影響較小,并不增加排斥反應(yīng)發(fā)生率；與之相比,SCTR方案干預(yù)可有效下調(diào)肝癌肝移植受者外周血FoxP3+Treg細(xì)胞的表達(dá),在產(chǎn)生與之強(qiáng)度相當(dāng)?shù)拿庖咭种仆瑫r(shí),維持機(jī)體足夠數(shù)量的CD8+T效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞免疫功能,達(dá)到抗腫瘤復(fù)發(fā)的作用,因而我們認(rèn)為這種較低水平的FoxP3+Treg有助于移植肝的長(zhǎng)期生存同時(shí)又可降低腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。第二部分：模擬肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)特點(diǎn)的動(dòng)物模型體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)與抗腫瘤免疫相關(guān)性分析以化學(xué)-誘癌法建立模擬肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的特點(diǎn)動(dòng)物模型,實(shí)驗(yàn)結(jié)束后采外周血,處死各組大鼠,肉眼可見模型組肝臟顆粒狀結(jié)節(jié),最大者10mm, HE染色提示HCC,藥物干預(yù)組病變明顯減輕,以TATT組顯著。模型對(duì)照組大鼠外周血FoxP3+Treg水平顯著高于正常組及藥物干預(yù)組(P0.05),TATT干預(yù)卻可顯著降低FoxP3+Treg的水平(P0.05)；各單藥干預(yù)下,FoxP3Treg水平雖有所下降,組間無明顯差異(P0.05)。肝臟和脾臟組織中,除模型對(duì)照組水平顯著低于外周血水平(P0.05)外,其余各組變化與外周血基本一致。Treg抑制效應(yīng)方面,外周血、肝臟和脾臟CD4+、CD8+T細(xì)胞的數(shù)量降低以模型對(duì)照組最顯著(P0.05),TATT干預(yù)可顯著增加CD4+、CD8+T的數(shù)量,接近正常水平(P0.05),顯著高于各單藥組和模型對(duì)照組(P0.05)；且與CD4+T、CD8+T和CD4+/CD8+T的表達(dá)負(fù)相關(guān)。在抗原提呈和識(shí)別方面,TATT可顯著提高機(jī)體樹突狀細(xì)胞(Dendritic Cell, DCs)的表達(dá)水平,與模型對(duì)照組和單藥干預(yù)組相比,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),與體內(nèi)FoxP3+Treg細(xì)胞表達(dá)相反。HCC相關(guān)指標(biāo)方面,模型對(duì)照組大鼠AFP水平顯著高于正常水平(P0.05),藥物干預(yù)則可降低AFP的表達(dá),以TATT組變化最為明顯(P0.05)；模型組大鼠外周血VEGF水平顯著升高(P0.05),且肝癌組織免疫組化染色VEGF表達(dá)顯著增加(P0.05),TATT藥物干預(yù)效果顯著,VEGF表達(dá)顯著低于正常水平、模型對(duì)照組和單藥干預(yù)組(P0.05)。綜上,在模擬免疫抑制環(huán)境下,TATT干預(yù)可顯著抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)或癌變進(jìn)程,可顯著延長(zhǎng)大鼠的死亡時(shí)間,降低死亡率(P0.05),認(rèn)為TATT干預(yù)可能主要通過有效降低機(jī)體FoxP3+Treg表達(dá)并維持在較低狀態(tài),削弱對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞的直接和間接抑制作用,增加抗原提呈細(xì)胞CD11c+DCs的表達(dá),抑制FoxP3+Treg的增殖,進(jìn)一步增強(qiáng)機(jī)體效應(yīng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的提呈、識(shí)別,殺傷以及監(jiān)視作用,發(fā)揮抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的作用。第三部分：SCTR方案在肝癌肝移植術(shù)后移植物長(zhǎng)期生存中的價(jià)值研究回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),超UCSF標(biāo)準(zhǔn)肝癌肝移植受者接受SCTR方案治療,隨訪至2015年03月分析發(fā)現(xiàn),SCTR治療可顯著延長(zhǎng)患者生存時(shí)間(1、3年總生存率和無瘤生存率100%vs.94.4%),延緩腫瘤復(fù)發(fā),同時(shí)顯著降低FoxP3+Treg細(xì)胞水平,并維持AFP在正常水平,提示SCTR/TATT方案可作為HCC患者LT術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的防治有效選擇；術(shù)后FoxP3+Treg異常升高,明顯早于甲胎蛋白等指標(biāo)的變化,有助于提示腫瘤的復(fù)發(fā),提示術(shù)后早期檢測(cè)FoxP3+Treg可作為監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立指標(biāo)之一
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R735.7

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1 陳剛,葉啟發(fā),劉慎微,劉敦貴,陳實(shí),夏穗生;肝移植術(shù)后早期并發(fā)成人呼吸窘迫綜合征的原因及其防治[J];中華器官移植雜志;2000年02期

2 楊甲梅;肝移植現(xiàn)況[J];肝膽外科雜志;2000年05期

3 何曉順,黃潔夫;肝移植的現(xiàn)狀及若干進(jìn)展[J];肝膽外科雜志;2000年06期

4 夏穗生;論我國(guó)肝移植的健康發(fā)展[J];中華肝膽外科雜志;2000年04期

5 錢葉本,陳規(guī)劃,何曉順,朱曉峰,陸敏強(qiáng),蔡常潔,王國(guó)棟,楊揚(yáng),黃潔夫;肝移植治療暴發(fā)性肝衰肝性腦病的臨床研究[J];中華肝膽外科雜志;2000年04期

6 崔東旭,戴顯偉,余云;原發(fā)性膽汁性肝硬變的肝移植治療現(xiàn)狀[J];中國(guó)實(shí)用外科雜志;2001年10期

7 丁義濤;結(jié)合國(guó)情,努力提高我國(guó)肝移植的水平[J];中華器官移植雜志;2001年03期

8 彭淑牖;積極穩(wěn)妥地提高我國(guó)肝移植外科的水平[J];中華醫(yī)學(xué)雜志;2001年18期

9 黃廣建;體內(nèi)分裂肝移植的生存預(yù)測(cè)因素[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).外科學(xué)分冊(cè);2001年02期

10 芮曉輝;肝移植(1994～1998年)病人的瞻視[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).外科學(xué)分冊(cè);2001年05期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 江藝;楊芳;呂立志;陳少華;胡還章;;肝移植術(shù)后重癥肺炎的防治體會(huì)(附62例報(bào)道)[A];第七屆全國(guó)創(chuàng)傷學(xué)術(shù)會(huì)議暨2009海峽兩岸創(chuàng)傷醫(yī)學(xué)論壇論文匯編[C];2009年

2 鄭樹森;;攻堅(jiān)破難,開創(chuàng)肝移植新局面[A];2005年浙江省器官移植學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2005年

3 鄭樹森;;肝移植中的內(nèi)科問題[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十二次全國(guó)病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2005年

4 王中林;王曉紅;鄭珊;;兒童肝移植8例術(shù)后長(zhǎng)期隨訪[A];2006（第三屆）江浙滬兒科學(xué)術(shù)會(huì)議暨浙江省兒科學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2006年

5 沈中陽(yáng);;中國(guó)肝移植十年：成就、挑戰(zhàn)與未來[A];第一屆全國(guó)疑難重型肝病大會(huì)、第四屆全國(guó)人工肝及血液凈化學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2008年

6 聞大翔;李興;杭燕南;;肝移植術(shù)后認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展[A];2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國(guó)麻醉學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2008年

7 聞大翔;李興;杭燕南;;肝移植術(shù)后認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展[A];2008年第七次華東六省一市麻醉學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議暨浙江省麻醉學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編（上冊(cè)）[C];2008年

8 張聞?shì)x;鄧永林;鄭虹;朱志軍;潘澄;沈中陽(yáng);;肝移植術(shù)后新發(fā)乙型肝炎病毒感染的臨床分析[A];2012中國(guó)器官移植大會(huì)論文匯編[C];2012年

9 傅斌生;李敏如;張彤;朱曙光;李華;易述紅;汪根樹;張劍;姜楠;許赤;汪國(guó)營(yíng);趙輝;陳穎華;安玉玲;易慧敏;楊揚(yáng);陸敏強(qiáng);陳規(guī)劃;;單中心肝移植術(shù)后長(zhǎng)期生存患者的隨訪[A];2012中國(guó)器官移植大會(huì)論文匯編[C];2012年

10 汪國(guó)營(yíng);楊揚(yáng);李華;張劍;汪根樹;易述紅;許赤;陳規(guī)劃;;肝移植術(shù)后新發(fā)急性早幼粒細(xì)胞白血病的診斷和治療[A];2013中國(guó)器官移植大會(huì)論文匯編[C];2013年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 陳明蓮;肝移植術(shù)后防復(fù)發(fā)[N];健康報(bào);2007年

2 黃祺;夏強(qiáng)：肝移植學(xué)科的少帥[N];市場(chǎng)報(bào);2006年

3 記者 戴麗昕;肝移植 正常人最多可捐肝60%[N];上�？萍紙�(bào);2007年

4 本報(bào)記者 閆良生;我省肝移植躋身國(guó)內(nèi)先進(jìn)行列[N];河南日?qǐng)?bào);2009年

5 張建國(guó)　黃顯斌 姜瑋;解放軍第302醫(yī)院成立“肝移植之家”[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2009年

6 北京大學(xué)器官移植研究所所長(zhǎng) 朱繼業(yè) 劉洋 整理;肝移植后 有些指標(biāo)要特別關(guān)注[N];健康報(bào);2013年

7 楊麗佳 姜躍進(jìn);肝移植不能太濫[N];健康報(bào);2005年

8 本報(bào)記者葉依本報(bào)實(shí)習(xí)記者 劉晨;肝移植：一環(huán)也不能少[N];健康時(shí)報(bào);2003年

9 黃顯斌;少輸血提高肝移植成功率[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2007年

10 朱方 廖志林;不言放棄的肝移植專家[N];健康報(bào);2006年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 李林;1.肝移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒感染的研究 2.肝移植術(shù)后一年多因素回顧性分析[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2005年

2 胡明華;重組生長(zhǎng)激素對(duì)肝移植術(shù)后早期膽汁淤積和肝臟功能影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2008年

3 徐世國(guó);大鼠小體積肝移植早期移植物損傷的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和肺損傷機(jī)理的研究[D];浙江大學(xué);2005年

4 李洋;谷氨酰胺強(qiáng)化的早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)肝移植大鼠腸粘膜屏障保護(hù)作用的研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2007年

5 雷聯(lián)會(huì);大鼠原位肝移植術(shù)后急性肺損傷模型的建立以及綠茶多酚對(duì)肝移植術(shù)后急性肺損傷的保護(hù)作用研究[D];中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2008年

6 褚延魁;肝缺血再灌注、肝移植與胃粘膜損傷[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2002年

7 張雷達(dá);冷保存對(duì)肝移植后肝內(nèi)膽管微循環(huán)影響及其意義的實(shí)驗(yàn)研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2006年

8 宋軍;大鼠小體積肝移植術(shù)后早期缺血再灌注損傷機(jī)制及腺病毒介導(dǎo)心肌營(yíng)養(yǎng)素-1轉(zhuǎn)染對(duì)其保護(hù)的實(shí)驗(yàn)研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2008年

9 吳健;肝移植病人乙型肝炎病毒再感染的臨床和基礎(chǔ)研究[D];浙江大學(xué);2001年

10 葉晟;脂肪變性供肝肝移植的實(shí)驗(yàn)研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2002年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 周林;調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與肝癌肝移植術(shù)后免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤免疫相關(guān)性研究[D];中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2015年

2 薛國(guó)友;兩種藥物供肝灌注保存對(duì)大鼠DCD肝移植的影響[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2015年

3 惠博;肝移植術(shù)后腦橋中央髓鞘溶解癥5例臨床病例分析[D];山東大學(xué);2008年

4 佐拉木·買買提;22例肝移植術(shù)后病人預(yù)后的分析[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2008年

5 李潺;肝移植術(shù)后糖尿病危險(xiǎn)因素分析[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2009年

6 王勝智;肝移植前后對(duì)胃功能影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2002年

7 張廣壇;活體半肝移植和尸體全肝移植術(shù)后早期肝腎功能動(dòng)態(tài)變化的比較[D];四川大學(xué);2007年

8 王建平;27例急癥肝移植臨床報(bào)告[D];山東大學(xué);2011年

9 司偉;31例肝癌肝移植臨床報(bào)告[D];山東大學(xué);2012年

10 王國(guó)斌;單中心34例肝移植臨床分析報(bào)告[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2012年

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