本文關鍵詞：NF-κB,MMP-9和MICA表達與垂體腺瘤免疫逃逸機制的研究

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【摘要】：垂體腺瘤(Pituitary adenoma)是臨床上常見的上皮源性腫瘤,其發(fā)病率在顱內(nèi)腫瘤的發(fā)病率中位于第三位。腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機體的免疫狀態(tài)密切相關,它是涉及了多基因,多階段的相互作用的復雜變化過程。核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κ B)參與調(diào)控免疫、細胞增殖、炎癥反應及凋亡等多種生理、病理過程,是以一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子也是信號傳導途徑的中樞的角色參與其中的。在骨肉瘤中NF-κB可上調(diào)MHC-Ⅰ類鏈分子相關抗原A(MICA),基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)等多種蛋白的表達進而參與骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展。MHC-Ⅰ類鏈分子相關抗原A(MICA)作為非經(jīng)典HLA 1類分子,在大多數(shù)上皮性腫瘤細胞的表面有特異性表達,MICA蛋白在體內(nèi)具有兩種存在形式,位于細胞膜表面的膜型MICA蛋白(mMICA)和被分泌入腫瘤微環(huán)境及血液中的分泌型MICA蛋白(sMICA). mMICA和NKG2D結(jié)合可對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生正調(diào)節(jié)是免疫器官及免疫細胞對腫瘤細胞產(chǎn)生細胞毒性作用從而殺傷細胞,而sMICA與NKG2D結(jié)合對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生負調(diào)節(jié),抑制了NKG2D的表達,使免疫細胞的細胞毒性作用降低,還導致NK細胞分泌細胞因子的能力降低,對腫瘤的免疫逃逸起到一定作用。sMICA可以由基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)水解mMICA產(chǎn)生。MMP-9 (matrix metal loproteinase-9)是MMPs家族的一種重要明膠酶,是降解細胞外基質(zhì)的關鍵酶,同時MMP-9參與MICA-NKG2D的腫瘤免疫逃逸過程。我們的研究第一次在垂體腺瘤中探討NF-κB, MICA蛋白,基質(zhì)金屬蛋白9(MMP-9)的表達及相關聯(lián)系,為研究NKG2D-MICA通路在垂體腺瘤的作用機制提供組織學基礎。隨機選取2008年2月～2014年8月濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院40例石蠟包埋的泌乳素垂體腺瘤組織切片(男12例,女28例)和30例石蠟包埋的非功能性垂體腺瘤組織切片(男18例,女12例),另外收集組織學類型為泌乳素垂體腺瘤標本20例(男12例,女8例)和非功能性垂體腺瘤標本17例(9男8女)組織標本,術后病理證實確診為垂體腺瘤的患者。我們還收集了來自濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院正常腦組織15例。同時,我們收集了20例垂體腺瘤患者和20例健康人外周血血清。所有患者均沒有免疫相關疾病,并沒有使用免疫抑制藥物。在這項研究中的患者獲得許可并獲得濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的同意。垂體腺瘤患者28～78歲,而年齡正常對照組25～68歲。用免疫組織化學染色的方法檢測泌乳素型垂體腺瘤組織、無功能型垂體腺瘤組織及正常腦組織中NF-κB、MMP-9、MICA及p-NF-κB蛋白的表達情況；Western Blot方法檢測泌乳素型垂體腺瘤組織、無功能型垂體腺瘤組織及正常腦組織中NF-κB、MMP-9、MICA及p-NF-κB蛋白的表達情況；ELISA方法檢測泌乳素型垂體腺瘤患者、無功能型垂體腺瘤患者及健康人血清中sMICA和MMP-9的表達情況；Qrt-PCR的方法檢測泌乳素型垂體腺瘤組織、無功能型垂體腺瘤組織及正常腦組織中NF-κb mRNA、MMP-9 mRNA、MICA mRNA的表達情況；通過Spearman相關系數(shù)檢測NF-κB、 MMP-9、 MICA的相關性。泌乳素型垂體腺瘤組織、無功能型垂體腺瘤組織中NF-κB、 MMP-9、MICA及p-NF-κB蛋白的表達以及NF-κb mRNA、MMP-9 mRNA、MICA mRNA的表達明顯高于正常腦組織,其差異具有統(tǒng)計學意義；泌乳素型垂體腺瘤患者、無功能型垂體腺瘤患者血清中sMICA和MMP-9含量明顯高于健康人血清中的含量；Spearman相關分析顯示NF-κB與MICA及MMP-9具有顯著的正相關關系。本文證實了乳素型垂體腺瘤及無功能型垂體腺瘤組織中存在NF-κB、MMP-9、MICA及p-NF-κB蛋白的表達；外周血中sMICA、MMP-9水平明顯升高,Spearman相關分析顯示NF-κB與MICA及MMP-9具有明顯的正相關關系。從而推測：在垂體腺瘤中,NF-κB的活化一方面促使MICA蛋白高表達,一方面誘導MMP-9高表達來水解MICA蛋白,使其脫落為sMICA,以促進腫瘤細胞的免疫逃逸。如何提高免疫效應細胞表面的NKG2D受體密度及提高腫瘤細胞表面MICA蛋白的表達,并且抑制MICA蛋白脫落形成sMICA成為避免腫瘤細胞免疫逃逸的一條新路徑。本研究為NF-κB可能對垂體腺瘤中MICA蛋白的表達及脫落的調(diào)控作用這一設想提供組織學基礎。
【學位授予單位】：濱州醫(yī)學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R736.4

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