發(fā)布時間：2017-12-08 20:19

  本文關(guān)鍵詞：直腸癌PD-L1表達相關(guān)因素分析及預(yù)后研究

  更多相關(guān)文章： 程序性死亡配體-1 腫瘤浸潤淋巴細胞 直腸癌

【摘要】：研究背景：程序性死亡配體-1(PD-L1)和程序性死亡受體-1(PD-1)是一對免疫共抑制分子,二者在腫瘤免疫耐受機制中發(fā)揮著重要作用。腫瘤細胞表達的PD-L1可通過與腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)表面的PD-1接觸傳遞抑制性信號,負性調(diào)控T細胞的功能,從而導(dǎo)致腫瘤細胞免疫逃逸的發(fā)生。因此,阻斷PD-L1信號通路成為腫瘤免疫治療的一種新策略。目前,PD-L1抗體已經(jīng)在黑色素瘤、非小細胞肺癌等多種腫瘤治療中取得顯著的臨床效果,但是在直腸癌的治療中效果并不明顯,原因尚不清楚。有研究表明,黑色素瘤細胞膜表達PD-L1與腫瘤浸潤淋巴細胞分布具有顯著一致性,認為TIL可能通過某些機制驅(qū)動黑色素瘤細胞PD-L1表達上調(diào),進而形成適應(yīng)性的免疫逃逸,這也是PD-1/PD-L1通路阻滯劑在黑色素瘤治療中取得顯著療效的原因。而直腸癌中PD-L1表達水平與TIL的浸潤情況相關(guān)關(guān)系的研究尚未見報道。另外,關(guān)于PD-L1對于判斷直腸癌預(yù)后的研究結(jié)論也存在很大分歧。研究目的：采用組織芯片技術(shù)及免疫組織化學(xué)方法,檢測直腸癌組織中PD-L1表達情況及TIL浸潤水平,通過分析二者關(guān)系探討PD-1/PD-L1通路在直腸癌免疫耐受中發(fā)揮作用情況,為PD-L1阻斷劑治療直腸癌的可行性提供細胞水平的證據(jù)支持；同時通過分析PD-L1表達與患者預(yù)后的關(guān)系,探討PD-L1作為直腸癌預(yù)后標(biāo)志物的臨床價值。研究方法：(1)納入2010年1月-12月間在解放軍總醫(yī)院普通外科行手術(shù)治療的直腸癌患者97例,通過電子病歷系統(tǒng)采集臨床病理資料;(2)通過電話隨訪進行生存期統(tǒng)計；(3)從病理科收集納入患者的腫瘤組織蠟塊,制作組織芯片,取3張連續(xù)切片,1張進行HE染色,2張進行免疫組化染色,分別標(biāo)記腫瘤組織PD-L1分子及TIL表面CD3分子；(4)使用SPSS 17.0進行數(shù)據(jù)分析,統(tǒng)計方法分別采用Fisher精確概率法、Logistic回歸分析、Kaplan-Meier曲線、log-rank檢驗以及COX生存分析等。研究結(jié)果：(1)97例患者腫瘤組織中PD-L1表達陽性率為43.3%(42/97)；采用Fisher精確概率法檢驗不同程度TIL浸潤時PD-L1表達情況,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),TIL浸潤程度越高,PD-L1陽性率越高。(2)x2檢驗單因素分析PD-L1表達與臨床病理資料的關(guān)系,結(jié)果顯示,直腸癌細胞PD-L1表達情況與腫瘤分化程度(P=0.034)、TNM分期(P=0.033)相關(guān),而與患者的性別、年齡、腫瘤位置、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、遠處轉(zhuǎn)移情況等均無關(guān)(P0.05)；納入TIL浸潤程度作為影響因素,進行Logistic回歸分析結(jié)果顯示,TIL浸潤程度是PD-L1表達的獨立影響因素,OR值為1.99(95% CI：1.123-3.523；P=0.018);而腫瘤分化程度、TNM分期并非影響PD-L1表達的獨立因素。(3)97例患者中位生存時間62.6個月(6-71.7個月),五年生存率71.1%；利用Kaplan-Meier曲線和log-rank檢驗結(jié)果顯示,PD-L1陽性表達與陰性表達的患者在生存期上的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.165)。(4)利用Cox風(fēng)險比例模型多因素分析結(jié)果顯示,PD-L1經(jīng)校正的HR值為2.239(95% CI：0.952-5.262；P=0.067);TIL經(jīng)校正的HR值為0.390(95% CI：0.232-0.670；P=0.001)；腫瘤分化程度經(jīng)校正的HR值為1.945(95% CI：1.130-3.369；P=0.016)；TNM分期經(jīng)校正的HR值為1.821(95%CI：1.159-2.869；P=0.009)；TIL浸潤程度高是延長生存期的有利因素；腫瘤分化程度低、TNM分期晚對于延長生存時間是不利因素；PD-L1表達對預(yù)后沒有影響(P=0.067)。研究結(jié)論：(1)直腸癌細胞PD-L1表達水平與腫瘤微環(huán)境中T淋巴細胞浸潤程度呈正相關(guān),二者在分布區(qū)域上具有高度一致性,說明PD-1/PD-L1通路作為一種適應(yīng)性的免疫抵抗機制在直腸癌免疫逃逸中發(fā)揮作用；(2)PD-L1抗體治療直腸癌在理論上是有效的,但由于PD-L1表達及TIL浸潤水平的個體差異,需要開發(fā)一個納入PD-L1表達、TIL浸潤等多因素的綜合預(yù)測模型篩選敏感患者群體；(3)TIL為直腸癌患者預(yù)后的有利因素；腫瘤分化程度低、TNM分期晚是預(yù)后的不利因素；本研究結(jié)果尚不能認為腫瘤相關(guān)PD-L1是直腸癌患者預(yù)后的不利因素,需要在擴大樣本量的基礎(chǔ)上進一步研究。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R735.37
，

本文編號：1267703