本文關(guān)鍵詞：晚期胃癌一線化療療效與安全性及預后相關(guān)因素的單中心回顧性研究

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【摘要】：背景胃癌是目前最常見的惡性腫瘤之一,全球發(fā)病率在所有惡性腫瘤中位居第四,僅次于肺癌、乳腺癌和大腸癌,而在癌癥相關(guān)死亡中,胃癌所致死亡位居第二,這不僅嚴重危害人類的生命健康,還對經(jīng)濟、社會、家庭造成了極大的影響。東亞地區(qū)是胃癌高發(fā)區(qū),據(jù)統(tǒng)計,我國胃癌年發(fā)病人數(shù)40萬,已成為危害生命最嚴重的惡性腫瘤之一。胃癌具有高度異質(zhì)性,臨床上胃癌有多種分型：Lauren分型將其分為腸型和彌漫型；新加坡分型將其分為代謝性、間質(zhì)性和增殖性；Asian Cancer Research Group (ACRG)分型將其分為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI),微衛(wèi)星穩(wěn)定性(MSS)/上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換(EMT), MSS/TP53+和MSS/TP53-四型；TCGA分型將其分為EB病毒感染型,MSI,基因組穩(wěn)定型,染色體不穩(wěn)定型四型。早期胃癌的治療方式以手術(shù)治療為主,而進展期胃癌往往已有遠處轉(zhuǎn)移,預后很差,主要治療方式是以化學治療、放射治療為主的綜合治療,必要時輔以姑息手術(shù)治療。到目前為止,進展期胃癌的化療并未有公認的標準方案。臨床常用的化療方案,包括兩藥方案(常用的有5-FU和鉑類以及二者各自的衍生物的聯(lián)合方案)、三藥方案(如多西他賽、順鉑、氟尿嘧啶聯(lián)合方案即DCF、多西他賽、奧沙利鉑、氟尿嘧啶聯(lián)合方案即DOF等),以及化療藥物應用方式的變化產(chǎn)生的方案(如氟尿嘧啶持續(xù)泵入聯(lián)合奧沙利鉑即FOLFOX4/6等)。而關(guān)于不同方案的療效評價研究結(jié)論各有不同,因此,對胃癌化療方案的療效研究具有重要意義。同樣,對影響晚期胃癌患者預后的因素的研究也沒有明確的結(jié)論,因此,本研究納入了我院化療科2008年～2014年共計205例進行一線化療的晚期胃癌病例進行回顧性研究,以了解不同化療方案之間的優(yōu)劣,探求與預后相關(guān)的危險因素,以指導臨床決策。目的1.比較不同化療方案對無進展生存期的影響；2.比較不同化療方案之間毒副反應的差別；3.研究影響進展期胃癌預后的相關(guān)因素。方法1.資料收集及處理對2008-2014年間于山東大學齊魯醫(yī)院腫瘤化療科入院治療的晚期胃癌患者的臨床資料進行收集與分析。收集的信息包括：患者姓名、住院號、年齡、性別、既往治療、幾線治療、第幾周期、總周期數(shù)、病理類型、病理分期、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)、遠端轉(zhuǎn)移部位、病灶大小、體表面積、ECOG評分、化療方案、開始時間、結(jié)束時間、是否評價、評價方式、評價時間、死亡時間、是否有ORR數(shù)據(jù)、ORR、是否有PFS、PFS、是否有OS、OS、骨髓抑制、胃腸道反應。通過電話隨訪、既往病歷查閱獲取患者復發(fā)及生存狀況數(shù)據(jù)；入組標準：1.患者病理報告為胃腺癌、粘液腺癌、印戒細胞癌；2.患者為進展期胃癌、術(shù)后復發(fā)者、姑息術(shù)后者；3.患者于山東大學齊魯醫(yī)院化療科完成至少一線化療并進行定期復查評價療效者。排除標準：1.雙原發(fā)癌患者；2.胃腸間質(zhì)瘤和胃-食管交界癌患者；3.輔助化療患者；4.同時或曾做射頻消融、介入、放療、熱療等其他治療患者；5.失訪者或未能得到有效數(shù)據(jù)者。2.統(tǒng)計方法采用spss17.0進行分析。基線資料：應用Chi-square檢驗分析兩組間分類變量的差別；單因素分析：采用Kaplan-Meier法分析及Log-rank檢驗分析不同因素對生存的影響；多因素分析：采用Cox回歸進行分析。以p0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。結(jié)果1.入組患者的基本資料共收集了261例晚期胃癌一線化療患者,剔除無療效評價者49例、雙原發(fā)癌者3例、聯(lián)合其他治療方式者4例,最終得到205例患者；其中72.2%為男性；平均年齡55.1歲；一線化療平均周期數(shù)為5個周期；平均體表面積1.70；曾根治手術(shù)者約37.1%；曾輔助化療者26.3%；病理分期均為IV期；病理類型：腺癌85.4%,印戒細胞癌5.9%,粘液腺癌4.4%,未知4.4%。終點事件發(fā)生率為65.4%,中位生存時間143d。胃腸道反應0-3度分別占32.2%,50.7%,13.2%,3.9%；骨髓抑制0-4度分別占50.7%,21.0%,22.4%,5.4%,0.5%。2.化療方案的療效及安全性研究2.1含多西他賽方案(D)組與不含多西他賽方案組2.1.1基線資料描述：含D方案(112例)和不含D方案(93例)之間在各臨床特征上無明顯差異,p0.052.1.2療效比較：兩組之間的近期療效無顯著統(tǒng)計學差異,p0.05；含D方案和不含D方案的120d、150d、180d無進展生存率分別為：57.6%,46.2%,39.7%和60.2%,52.5%,45.3%；中位PFS分別是140d和157d。2.1.3副作用：兩組方案毒副反應在非血液學毒性即胃腸道反應程度上顯著不同,其中,含D方案0度的發(fā)生率占24.1%,較不含D方案者(41.9%)低,而1度者56.3%較不含D者(44.1%)高,p0.05；在血液學毒性方面無顯著差別。2.2含奧沙利鉑(O)方案組與不含奧沙利鉑方案組2.2.1基線資料描述：含奧沙利鉑方案(133例),不含奧沙利鉑方案(72例)在既往是否行根治手術(shù)上存在差異,不含O方案的人群根治性手術(shù)者居多,占55.6%,含O方案的人群根治性手術(shù)者占27.1%(p0.05)。其他均無顯著差別。2.2.2療效比較：兩組之間的近期療效無顯著差異,p0.05；含O方案和不含0方案的120d、150d、180d無進展生存率分別為：60.7%,49.6%,46.6%和55.3%,47.8%,36.2%；中位PFS分別是148 d和132d。2.2.3副作用：兩組方案的毒副作用(骨髓抑制和胃腸道反應)之間無明顯差異,p0.05。2.3兩藥方案組與三藥方案組2.3.1基線資料描述：兩藥方案(125例)和三藥方案(78例)在年齡分布上存在差異,兩藥方案大于45歲者占85.6%,三藥方案為67.9%,兩藥方案者較高,其他因素無明顯差別。2.3.2療效比較：兩藥方案和三藥方案的近期療效無顯著統(tǒng)計學差異,p0.05；120d、150d、180d無進展生存率分別為：58.5%,51.7%,44.1%和59.4%,43.8%,38.5%,中位PFS分別為：兩藥方案153d,三藥方案140d。2.33副作用：兩組胃腸道反應程度不同,兩藥方案的胃腸道反應：2度的發(fā)生率(8.8%)較三藥方案(20.5%)低,3度的發(fā)生率(1.6%)較三藥方案者(7.7%)也較低,p0.05；二者在骨髓抑制方面反應相當,無明顯差別。2.4含順鉑方案組與含奧沙利鉑方案組2.4.1基線資料描述：含順鉑方案(34例)和含奧沙利鉑方案(133例)的各項特征均無明顯差別,P0.05。2.4.2療效比較：含順鉑方案和含奧沙利鉑方案的近期療效無顯著統(tǒng)計學差異,p0.05；120d、150d、180d無進展生存率分別為49.4%,34.2%,26.6%和60.7%,49.6%,46.6%；含順鉑方案的中位PFS為116d,含奧沙利鉑者為148d。2.4.3副作用：含順鉑方案組2、3度胃腸道反應發(fā)生率分別為50%和32.4%,較含奧沙利鉑方案組(12.8%和3.8%)顯著增高,p0.05；骨髓抑制方面無顯著差異p0.05。2.5 DCF方案組與DOF方案組2.5.1基線資料描述：DCF方案(19例)和DOF方案(38例)之間各項特征均無明顯差別,P0.05。2.5.2療效比較：在近期療效上,DCF方案的進展率(78.9%)顯著高于DOF方案(44.7%),p0.05；DCF方案與DOF方案的120d、150d、180d、210d無進展生存率分別為45.9%,39.4%,26.2%,19.7%和66.8%,54.0%,54.0%,54.0%；DCF的中位PFS是11ld,而DOF的中位PFS是278d。2.5.3副作用：兩組方案的毒副作用(骨髓抑制和胃腸道反應)之間無明顯差異。2.6 DOF方案組與含奧沙利鉑、氟尿嘧啶的方案(OF)組2.6.1基線資料描述：DOF方案(38例)和OF方案(48例)之間各項特征均無明顯差別,P0.05。2.6.2療效比較：DOF方案與OF方案的近期療效無顯著統(tǒng)計學差異,p0.05； 120d、150d、180d、210d無進展生存率分別為66.8%,54.0%,54.0%,54.0%和54.8%,48.7%,45.5%,38.5%：DOF方案中位PFS：278d,OF方案中位PFS：143d。2.6.3副作用：兩者在胃腸道反應程度上存在顯著差別,DOF方案：0度13.2%,較OF方案組(45.8%)低,3度占7.9%,較OF組(0)高,p0.05。血液學毒性并無顯著差異,p0.05。3.預后相關(guān)因素分析3.1全部患者3.1.1單因素分析：一線化療總周期數(shù)≤5：HR=6.406,對PFS影響顯著,(p0.05)。3.1.2多因素分析：化療方案：p0.05�？傊芷跀�(shù)≤5(HR=7.351,95% CI: 4.810-11.235, p0.05)、體表面積1.70(HR=1/0.689,95% CI:1/0.989-1/0.480, p0.05)、既往未行根治手術(shù)(HR=1/0.602,95% CI:1/0.884-1/0.411, p0.05)是不良預后因素,化療方案療效無顯著差異。3.2應用兩藥方案組和應用三藥方案組3.2.1單因素分析：一線化療總周期數(shù)≤5：HR=6.637,對PFS影響顯著(p0.05)。3.2.2多因素分析：化療方案：p0.05。總周期數(shù)≤5(HR=7.750,95% CI: 5.033-11.934, p0.05)和既往未行根治手術(shù)(HR=1/0.578,95% CI: 1/0.851-1/0.393, p0.05)是不良預后因素。兩組化療方案療效無顯著差異。3.3應用含順鉑方案組和含奧沙利鉑方案組3.3.1單因素分析：一線化療總周期數(shù)≤5：HR=6.225,體表面積1.70：HR=1/0.655,對PFS影響顯著(p0.05)3.3.2多因素分析：化療方案：p0.05�？傊芷跀�(shù)≤5(HR=8.046,95% CI: 4.932-13.126, p0.05)、既往未行根治手術(shù)(HR=1/0.444,95%CI：1/0.716-1/0.276,p0.05)是不良預后因素,兩組化療方案療效無顯著差異。3.4應用DCF方案組與DOF方案組3.4.1單因素分析：一線化療總周期數(shù)≤5：HR=3.423,對PFS影響顯著(p0.05)3.4.2多因素分析：DCF方案：HR=2.099,95%CI:1.016-4.337, p0.05。總周期數(shù)≤5(HR=4.229,95% CI:1.823-9.812, p0.05)是不良預后因素,DCF方案療效差于DOF方案。3.5應用DOF方案組與OF方案組3.5.1單因素分析：一線化療總周期數(shù)≤5：HR=5.338,根治手術(shù)：HR=0.426,對PFS影響顯著(p0.05)3.5.2多因素分析：DOF方案：HR=0.496,95%CI:0.262-0.939,p0.05.總周期數(shù)≤5(HR=10.944,95％CI:4.798-24.963,p0.05).既往未行根治手術(shù)(HR=1/0.265,95%CI:1/0.590-1/0.119,p0.05)是預后不良因素；DOF方案療效優(yōu)于OF方案。結(jié)論1.在多因素生存分析中,DCF方案與DOF方案、DOF與OF方案之間的無進展生存期(PFS)存在差異,DOF的PFS優(yōu)于DCF,DOF方案優(yōu)于OF方案,其他方案之間的PFS未見顯著差異。2.在所有患者中,一線化療總周期數(shù)≤5和體表面積1.70以及既往未行根治手術(shù)是PFS的獨立危險因素。3.上述結(jié)論有待進一步加大病例數(shù)目進行驗證。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R735.2

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