本文關(guān)鍵詞：三種不同供者來源異基因造血干細胞移植治療急性白血病療效比較

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【摘要】：一研究背景及目的異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)是治療多種惡性血液病的重要手段,甚至是治愈某些血液腫瘤的唯一途徑。影響allo-HSCT療效的因素多種多樣,包括：供者來源、預(yù)處理方案、移植物抗宿主疾病(GVHD)的預(yù)防等。此外,移植時機也是影響療效的原因之一。HLA全相合的同胞供者是allo-HSCT的最佳供者選擇,由于受到供者來源的限制,能找到HLA全相合同胞供者的患者大約30%。無關(guān)供者提供了另一種有效選擇,有研究表明其取得了與同胞全相合移植相似的療效,但尋找合適無關(guān)供者需要時間,且受地域及民族等因素限制,國際骨髓庫的數(shù)據(jù)顯示其機率大約50%,在中國由于受傳統(tǒng)文化的影響其的比例不到20%。非血緣臍血移植雖然具有隨時可用、容易獲得、對供者無風(fēng)險及GVHD發(fā)生率低的優(yōu)點,但臍血庫規(guī)模小,臍血細胞數(shù)量低,對于成人來說植入仍是一個突出的問題,其植入失敗率高達20%。幾乎所有的患者都能找到單倍體供者,而且其具有立即獲得的優(yōu)勢,特別是對于急需要移植的患者。近些年來,由于高強度免疫抑制預(yù)處理、移植物處理以及GVHD防治的發(fā)展,單倍體移植的療效得到改善。一些研究顯示單倍體移植達到了與HLA全相合移植相似的療效。Bashey等最近報道了應(yīng)用非體外去T聯(lián)合移植后環(huán)磷酰胺的單倍體移植非復(fù)發(fā)死亡率、復(fù)發(fā)率、GVHD發(fā)生率、無病生存率及總體生存率與同胞全相合及無關(guān)移植的結(jié)果相當。浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院移植團隊使用的移植策略是G-CSF動員的外周血聯(lián)合低劑量ATG,他們的結(jié)果顯示單倍體移植相對于同胞全相合及無關(guān)移植具有更強的移植物抗白血病(GVL)作用,因而復(fù)發(fā)率更低,但因為其移植相關(guān)死亡率更高,最終生存率無統(tǒng)計學(xué)差異。北京大學(xué)人民醫(yī)院移植團隊開展的單倍體移植策略是G-CSF動員的骨髓聯(lián)合外周血以及常規(guī)劑量的ATG的使用。他們對756例接受單倍體移植的白血病患者進行了長期隨訪,取得較好的移植效果。對于高�；颊�,單倍體移植具有更強的GVL作用,其療效甚至要優(yōu)于同胞全相合移植。盡管如此,單倍體移植能否獲得與HLA相合移植同等的療效尚存在爭議。為了評價上述三種不同來源供者移植治療急性白血病的療效,我們回顧性分析了2008年4月-2014年4月在南方醫(yī)院血液科接受allo-HSCT的急性白血病患者資料,比較三種不同供者來源allo-HSCT的造血重建、感染、移植物抗宿主病、復(fù)發(fā)、非復(fù)發(fā)死亡率及生存率情況。目的是為急性白血病患者allo-HSCT的供者選擇提供更有力的臨床依據(jù)。二方法南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院血液科2008年4月至2014年4月接受allo-HSCT的355例急性白血病患者納入這個回顧性研究,比較接受單倍體、同胞全相合以及無關(guān)全相合移植的急性白血病患者的臨床療效。所有患者均接受清髓性預(yù)處理方案,同胞全相合采用環(huán)孢素A (CsA)加甲氨蝶呤(MTX)進行GVHD的預(yù)防,無關(guān)全相合聯(lián)合應(yīng)用CsA、MTX及抗胸腺細胞球蛋白(ATG),單倍體移植采用CsA、MTX、ATG以及霉酚酸酯(MMF)的四聯(lián)GVHD預(yù)防方案,單倍體組的移植物為G-CSF動員的外周血干細胞聯(lián)合骨髓,其余兩組的移植物均為G-CSF動員的外周血干細胞。影響移植療效因素分析包括：年齡、性別、遺傳學(xué)、移植前疾病狀態(tài)、預(yù)處理方案、移植方式、GVHD、移植后干預(yù)(DLI)等,對比三種不同供者來源移植的急性白血病患者移植后造血重建、GVHD、復(fù)發(fā)與死亡、長生存等。數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析：所有數(shù)據(jù)由SPSS 17.0統(tǒng)計軟件處理,計量資料以均數(shù)±標準差(x±s)表示,兩樣本比較采用兩獨立t檢驗或者配對樣本t檢驗；計數(shù)資料比較采用卡方檢驗；采用K-M方法比較兩組生存資料長生存及復(fù)發(fā)；生存資料用Cox比例風(fēng)險回歸模型進行單因素和多因素分析。P0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。三結(jié)果1.基本情況：在355例急性白血病患者中,96例接受單倍體移植,153例患者接受同胞全相合移植,106例患者接受無關(guān)全相合移植。其中男性229例、女性126例,中位年齡為28(12-61)歲。同胞全相合組患者的年齡比單倍體組以及無關(guān)全相合組患者年齡偏大(p=0.031),而單倍體組供者的年齡比同胞相合組以及無關(guān)全相合患者年齡偏大(p0.001)2.疾病危險度：335例患者中,高危組患者總共為206例,標危組患者總共為149例。移植前疾病狀態(tài)包括CR 257例,未緩解98例。單倍體組以及無關(guān)相合組比同胞相合組高�；颊叩谋壤�(p=0.005),同時單倍體組移植前未獲得緩解的患者比例比無關(guān)全相合組以及同胞相合組高(p=0.016)3.造血重建：除了2例患者在移植后+7天死于細菌性敗血癥,1例患者死于原發(fā)性植入失敗之外(3例患者均屬于單倍體組),其他352例患者均獲得造血重建。單倍體組、同胞全相合組和無關(guān)全相合組的中性粒細胞重建的中位時間分別是13天、11天和12天,同胞全相合組中性粒細胞重建快于單倍體組和無關(guān)全相合組(p0.001；p=0.030)；三組血小板重建的中位時間分別是15天、12天和13天,同胞全相合組和無關(guān)全相合組血小板重建快于單倍體組(p=0.001；p=0.019)。4.GVHD:為預(yù)防復(fù)發(fā),73例患者接受了預(yù)防性供者淋巴細胞輸注(DLI),其中包括單倍體組27例(28.1%)、同胞全相合組34例(22.2%)以及無關(guān)全相合組19例(17.9%)。除外供者淋巴細胞輸注對GVHD的影響,我們比較了移植后+100天三組的急性GVHD發(fā)生率。單倍體組、同胞全相合組和無關(guān)全相合組在移植后+100天Ⅱ-Ⅳ度急性GVHD的累計發(fā)生率分別是40.6%±5.0%,23.5%±3.4%和34.0%±4.6%(p=0.008)。三組的Ⅲ-Ⅳ度急性GVHD發(fā)生率分別是11.4%±3.6%,7.8%±2.3%和10.5%±3.1%,三組比較無統(tǒng)計學(xué)差異(p=0.565)。330例患者存活超過100天,其中145例患者發(fā)生慢性GVHD,包括50例發(fā)生在供者淋巴細胞輸注后。三組2年慢性GVHD的累計發(fā)生率分別是47.9%±5.1%,41.2%±4.0%和39.6%±4.8%,三組比較無顯著性差異(p=0.499)；三組2年廣泛性慢性GVHD的累計發(fā)生率是19.1%±4.8%,16.8%±3.3%和15.4%±4.0%,三組比較無統(tǒng)計學(xué)差異(p=0.888)。在多因素分析中,供者為單倍體或者無關(guān)全相合供者是發(fā)生急性GVHD的不利因素；發(fā)生急性GVHD以及供者淋巴細胞輸注是發(fā)生慢性GVHD的危險因素。5.感染：移植后1年內(nèi),單倍體組、同胞全相合組和無關(guān)全相合組分別有43例、22例和48例發(fā)生EBV血癥,三組的累計發(fā)生率分別是44.8%±5.1%,14.4%±2.8%和45.3%±4.8%。三組3年EBV相關(guān)疾病累計發(fā)生率分別是16.7%±3.8%,2.0%±1.3%和17.9%±3.7%。單倍體組EB病毒血癥以及相關(guān)疾病發(fā)生率均高于同胞全相合組和無關(guān)全相合組(p0.001；p=0.001)。移植后1年內(nèi),單倍體組、同胞全相合組和無關(guān)全相合組分別有69例、59例和52例患者發(fā)生CMV血癥,1年CMV血癥累計發(fā)生率分別是71.9%±4.6%,38.6%±3.9%以及49.1%±4.9%。三組中,單倍體組的巨細胞病毒血癥發(fā)生率最高,其次是無關(guān)全相合組,最低是同胞全相合組(p0.001)。三組的巨細胞病毒相關(guān)疾病發(fā)生率沒有統(tǒng)計學(xué)差異(p=0.475)6.復(fù)發(fā)與生存：單倍體組、同胞全相關(guān)組和無關(guān)全相合組的5年累計復(fù)發(fā)率分別是18.9%±4.8%,27.6%±4.0%和29.3±5.1%(p=0.268)。對于未緩解患者,單倍體組的復(fù)發(fā)率是27.0%,明顯低于同胞全相合組的55.3%(p=0.030),也明顯低于無關(guān)全相合組的60.8%(p=0.043)。在復(fù)發(fā)的多因素分析中,移植前未緩解狀態(tài)、不利遺傳學(xué)以及非髓系白血病是獨立危險因素；單倍體供者和慢性GVHD是保護性因素。三組5年的移植相關(guān)死亡率分別是25.2%±5.5%,18.6%±4.7%和23.5+4.4%(p=0.131)。中位隨訪22.1個月(范圍,0.1至83.1個月),229例患者存活,126例患者死亡。三組5年的累計無白血病生存率分別是59.6%±5.9%,58.8%±4.8%和54.9%±5.0%(p=0.423),三組5年的累計總生存率分別是62.7%±5.6%,63.4%%±4.7%和57.5%±5.0%(p=0.297),三組無統(tǒng)計學(xué)差異。單倍體組移植前未緩解患者的5年累計總生產(chǎn)率明顯優(yōu)于無關(guān)全相合組(54.7% vs 26.8%；p=0.037),但對移植前未緩解患者進行多因素分析發(fā)現(xiàn)單倍體供者并非保護性因素。多因素分析中,年齡≥28歲、移植前未緩解狀態(tài)、非髓系白血病以及Ⅱ-Ⅳ度急性GVHD是生存的獨立危險因素；另一方面,慢性GVHD是有利因素。四結(jié)論1 單倍體移植治療急性白血病是安全有效的,與同胞全相合和無關(guān)全相合移植有同等療效。單倍體移植比無關(guān)全相合移植具有供者來源不受限制和根據(jù)疾病需要及時選擇移植時機的優(yōu)勢。2對于移植前未緩解的急性白血病患者,單倍體移植比HLA相合移植的復(fù)發(fā)率更低,提示其具有更強的GVL作用。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R733.71

【共引文獻】

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本文編號：1259436