本文關(guān)鍵詞：microRNA-124抑制乳腺癌細(xì)胞生長的生物學(xué)意義

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【摘要】：乳腺癌是全世界女性最常見的癌癥,也是導(dǎo)致女性癌癥死亡最重要的一個原因。化療能緩解臨床癥狀,延長生存期,是治療乳腺癌最重要的方法。然而,化療藥物的耐藥是困惑全世界的一大難題。眾所周知,在化療初期,腫瘤對藥物較敏感,但是隨著治療的深入,腫瘤逐漸產(chǎn)生耐藥性,所以研究腫瘤耐藥分子機(jī)制顯得非常重要,對腫瘤耐藥機(jī)制的研究有助于我們找到逆轉(zhuǎn)腫瘤化療耐藥的方法。miRNA是近年來發(fā)現(xiàn)的一類長度為19-25個核苷酸的非編碼小分子RNA,能通過與靶基因mRNA的3'UTR完全或不完全配對,導(dǎo)致靶標(biāo)mRNA降解或轉(zhuǎn)錄后翻譯抑制,從而參與個體發(fā)育、細(xì)胞凋亡、增殖及分化等生理過程。近年來,miRNA與化療敏感的腫瘤間的密切聯(lián)系越來越引起人們的注意。miR-34異位表達(dá)能誘導(dǎo)增加p53缺陷的人胃癌細(xì)胞對化療的敏感性。此外,化療藥物也會逆轉(zhuǎn)miRNA的表達(dá)和腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性。如順鉑能明顯降低腫瘤細(xì)胞中miR-30a的表達(dá),同時顯著抑制順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。因此,腫瘤細(xì)胞中的miRNA和化療耐藥間有非常復(fù)雜的調(diào)節(jié)反饋回路。研究表明,miR-124在乳腺癌、宮頸癌和肝癌組織中表達(dá)下調(diào),能促進(jìn)腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和侵襲,還能通過靶向FLOT1基因抑制乳腺癌細(xì)胞的生長與浸潤。miR-124能抑制癌細(xì)胞的增殖,細(xì)胞周期蛋白激酶CDK4是它的作用靶點(diǎn)。因此,miR-124可能作為抑癌miRNA參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。單核苷酸多態(tài)性(Single-nucleotide polymorphisms, SNPs)會影響miRNA的表達(dá)和成熟,并影響miRNA和其靶基因之間的作用。在癌癥的發(fā)生發(fā)展中,SNPs扮演著十分重要的角色。近年來,一些病例對照研究表明,miR-124 rs531564與很多癌癥都有密切關(guān)系,如食管鱗狀細(xì)胞癌和宮頸癌。因此,研究特異性miRNA及其介導(dǎo)的抗腫瘤化療藥的作用是非常有臨床意義的。.1、miR-124在乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)及其生物學(xué)功能目的：體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)揭示miR-124在乳腺癌中的生物學(xué)功能。方法：qRT-PCR檢測40例乳腺癌標(biāo)本和癌旁正常組織標(biāo)本、及三株乳腺癌細(xì)胞中miR-124的表達(dá)。應(yīng)用MTT法檢測過表達(dá)或沉默miR-124的表達(dá)后,乳腺癌細(xì)胞的生長情況。進(jìn)一步體內(nèi)試驗(yàn),用荷瘤裸鼠來驗(yàn)證miR-124在乳腺癌中所起的作用。結(jié)果：本研究中,我們發(fā)現(xiàn)miR-124在腫瘤組織中的表達(dá)水平明顯低于癌旁組織,在乳腺癌細(xì)胞株中的表達(dá)水平也較對照組低。過表達(dá)miR-124后,乳腺癌增殖受到抑制；沉默miR-124后,乳腺癌增殖受到促進(jìn)。進(jìn)一步體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),過表達(dá)miR-124能有效抑制移植瘤的生長。結(jié)論：miR-124上調(diào)表達(dá)能抑制乳腺癌細(xì)胞株的增殖,并抑制裸鼠體內(nèi)腫瘤的生長,起著抑癌基因的作用；2、miR-124參與紫杉醇誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞株MCF-7生長抑制目的：探討miR-124對紫杉醇誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞株MCF-7生長抑制作用的影響。方法：應(yīng)用MTT法檢測紫杉醇對MCF-7的生長抑制作用,流式細(xì)胞儀檢測紫杉醇對細(xì)胞周期的影響,應(yīng)用實(shí)時熒光定量PCR (qRT-PCR)技術(shù)檢測紫杉醇處理MCF-7后,細(xì)胞內(nèi)miR-124表達(dá)水平的變化,進(jìn)一步轉(zhuǎn)染miR-124抑制劑至MCF-7.細(xì)胞中,觀察細(xì)胞的生長情況。結(jié)果：MTT法檢測結(jié)果顯示紫杉醇能顯著抑制MCF-7細(xì)胞生長。流式細(xì)胞儀檢測結(jié)果顯示紫杉醇能明顯阻滯細(xì)胞周期于G2期。qRT-PCR檢測結(jié)果顯示紫杉醇能誘導(dǎo)miR-124表達(dá)水平升高,并呈現(xiàn)劑量依賴關(guān)系。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),抑制細(xì)胞miR-124的表達(dá)后,紫杉醇對MCF-7的增殖抑制作用受到顯著影響。結(jié)論：紫杉醇能顯著誘導(dǎo)MCF-7上調(diào)表達(dá)miR-124,并且這種上調(diào)表達(dá)是劑量依賴性的。而miR-124抑制劑能明顯降低紫杉醇對MCF-7細(xì)胞的生長抑制作用。表明miR-124可能參與了乳腺癌細(xì)胞對紫杉醇的耐藥作用,為解決紫杉醇臨床耐藥提供了新思路。3.miR-124 rs531564基因多態(tài)性與癌癥易感性的meta分析目的：本研究旨在用meta分析的方法綜合評價(jià)中國人群中miR-124 rs531564基因多態(tài)性與致癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。方法：檢索Medline、Embase和萬方數(shù)據(jù)庫2015年2月以前符合條件的相關(guān)病例對照研究。比值比(OR)和95%可信區(qū)間(95% CI)來評估關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的大小結(jié)果：本研究總共納入4篇文獻(xiàn),包括2003例病例和2429例對照。Meta分析結(jié)果顯示：miR-124 rs531564多態(tài)性與癌癥易感性有關(guān),是保護(hù)型基因,能降低癌癥的發(fā)生,分別為等位基因模型(G vs. C, OR=0.71,95% CI=0.53-0.94, P=0.02),純合子模型(GG vs. CC, OR=0.42,95% CI=0.26-0.66, P=0.0002),顯性模型(GG/GC vs. CC, OR=0.71,95% CI=0.51-0.98, P=0.04)和隱性模型(GG vs. GC/CC, OR=0.43,95% CI=0.27-0.69, P=0.0004)。亞組分析時,在宮頸癌中也發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果,分別為等位基因模型(G vs. C, OR=0.46,95% CI=0.32-0.66, P0.0001),雜合子模型(GC vs. CC, OR=0.47,95% CI=0.32-0.69, P=0.0001),純合子模型(GG vs. CC, OR=0.45,95% CI=0.26-0.76, P=0.003),顯性模型(GG/GC vs. CC, OR=0.45,95% CI=0.3-0.66, P0.0001)。另外在食管鱗狀細(xì)胞癌中結(jié)果也類似,分別為純合子模型(GG vs. CC, OR=0.45,95% CI=0.27-0.75, P=0.002),隱性模型(GG vs. GC/CC, OR=0.46,95% CI=0.28-0.75, P=0.002)。結(jié)論：在中國人群中,miR-124 rs531564多態(tài)性可能降低癌癥的易感性。
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R737.9

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本文編號：1211909